Revelen noves claus sobre els mecanismes biològics de la malaltia de Huntington

Un estudi de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau) i l’Hospital de Sant Pau ha identificat per primera vegada en persones vives un patró cerebral relacionat amb la proteïna tau que canvia segons la fase de la malaltia de Huntington. Aquesta troballa obre la via tant a la possibilitat d’utilitzar nous biomarcadors per al seguiment de la malaltia com al desenvolupament de tractaments per a una malaltia que actualment no disposa de cap opció terapèutica.

Mitjançant tomografia per emissió de positrons —una tècnica de neuroimatge molecular coneguda com a PET— i el radiotraçador de segona generació [¹⁸F]PI-2620, els investigadors han demostrat que aquest senyal ja es pot detectar en alguns portadors de la mutació que encara no han desenvolupat la malaltia de manera manifesta i que, a mesura que aquesta avança, augmenta i s’estén seguint una distribució anatòmica organitzada.

El treball, publicat a European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, aporta noves claus per comprendre els processos biològics que es produeixen entre l’alteració genètica que causa la malaltia i l’aparició de les seves manifestacions motores, cognitives i neuropsiquiàtriques. Els resultats suggereixen que les alteracions relacionades amb tau podrien formar part d’una cascada de mecanismes secundaris capaços d’amplificar, modificar o condicionar la progressió de la malaltia.

“Des de fa temps sabíem que tau podia tenir un paper en la malaltia de Huntington, però mai no havíem pogut estudiar en el cervell de persones vives com es distribuïa aquest senyal ni com variava en les diferents fases de la malaltia”, explica el Dr. Saül Martínez-Horta, neuropsicòleg de la Unitat de Trastorns del Moviment del Servei de Neurologia de l’Hospital de Sant Pau, investigador de l’IR Sant Pau i primer autor de l’estudi. “Els nostres resultats mostren que ja existeix un procés biològic relacionat amb tau abans que aparegui la malaltia manifesta i que segueix una organització anatòmica molt definida, especialment en determinades regions subcorticals”, afegeix.

Més enllà de la mutació genètica

La malaltia de Huntington és una malaltia neurodegenerativa minoritària, hereditària i actualment sense cura, causada per una expansió anormal de repeticions CAG en el gen HTT, que altera el funcionament de la huntingtina i inicia una pèrdua progressiva de funció neuronal. Després d’un període premanifest que es pot prolongar durant anys, les persones portadores de la mutació desenvolupen una combinació progressiva i molt variable de símptomes motors, cognitius i neuropsiquiàtrics, que finalment pot comportar una pèrdua completa de l’autonomia.

Tanmateix, la mutació genètica no explica per si sola tota la complexitat de la malaltia. Persones amb expansions CAG similars poden presentar diferències importants en l’edat d’aparició dels símptomes, la velocitat de progressió i el tipus de manifestacions predominants.

A més, les estratègies terapèutiques dirigides directament contra el mecanisme genètic primari encara no han demostrat una eficàcia clínica concloent. Tot plegat reforça la necessitat d’identificar altres processos biològics que intervenen després de l’alteració genètica inicial i que podrien modificar la vulnerabilitat neuronal i la manera com la malaltia s’expressa en cada persona.

Un d’aquests processos podria estar relacionat amb la desregulació de tau. Aquesta proteïna es troba de manera natural a les neurones i és essencial per mantenir-ne l’estructura i el funcionament. Quan s’altera, pot participar en mecanismes de dany neuronal i neurodegeneració, com succeeix en la malaltia d’Alzheimer i en altres malalties conegudes com a tauopaties.

Estudis previs ja havien descrit alteracions relacionades amb tau en teixit cerebral de persones amb malaltia de Huntington, però fins ara no s’havia pogut observar in vivo com es distribueixen al cervell ni com canvien al llarg de les diferents fases de la malaltia.

“La mutació en HTT és l’origen de la malaltia, però entre aquesta alteració genètica i l’aparició dels símptomes intervé tota una cascada de processos que encara no comprenem completament. Tau podria ser un dels mecanismes secundaris que amplifiquen o modulen la manera com la malaltia s’expressa i progressa en cada pacient”, assenyala el Dr. Martínez-Horta.

Un senyal cerebral que canvia amb la fase de la malaltia

Per estudiar aquesta possibilitat, l’estudi va incloure 54 participants: 13 controls sans, 9 portadors de la mutació en fase premanifesta i 32 persones amb malaltia de Huntington manifesta. Tots els participants es van sotmetre a una ressonància magnètica cerebral d’alta resolució i a una exploració PET dinàmica de 60 minuts amb [¹⁸F]PI-2620. L’equip va analitzar la distribució del traçador i en va estudiar la relació amb la fase clínica de la malaltia, la càrrega genètica acumulada, l’afectació motora i funcional, el rendiment cognitiu i els símptomes neuropsiquiàtrics.

Els resultats van mostrar que el senyal no es distribueix de manera difusa o aleatòria, sinó que segueix un patró anatòmic organitzat i dependent de la fase de la malaltia.

Les alteracions més consistents es van localitzar en estructures subcorticals dels ganglis basals, regions especialment vulnerables en la malaltia de Huntington. Entre aquestes estructures, el globus pàl·lid va presentar l’increment de senyal més marcat de tot el cervell, amb valors que augmentaven progressivament des dels controls fins als portadors en fase premanifesta i les persones amb malaltia manifesta.

Entre el 45 % i el 55 % dels portadors en fase premanifesta ja presentava valors considerats anormals al globus pàl·lid. En les persones amb malaltia manifesta, aquesta proporció augmentava fins a situar-se entre el 75 % i el 85 %.

El putamen també va mostrar un increment del senyal, tot i que de menor magnitud. En canvi, el nucli caudat va presentar una reducció en les persones amb malaltia manifesta. Aquest resultat no implica necessàriament una absència d’alteracions relacionades amb tau, ja que el caudat és una de les regions que més s’atrofien en la malaltia de Huntington i la pèrdua de teixit pot reduir el senyal que la PET és capaç de mesurar.

“El globus pàl·lid concentra una alteració robusta, bilateral i creixent, mentre que altres regions del mateix circuit mostren comportaments diferents. Aquesta organització regional indica que no ens trobem davant d’un canvi cerebral generalitzat, sinó davant d’un procés biològic que afecta de manera diferent diversos components dels circuits cerebrals”, explica el Dr. Martínez-Horta.

Tot i que el patró va ser predominantment subcortical, l’estudi també va identificar canvis en regions corticals, especialment en àrees posteriors del cervell, entre les quals hi ha regions parietals, precuneals i occipitals. Aquestes troballes suggereixen que el procés no queda restringit als ganglis basals, sinó que es pot estendre cap a diferents territoris corticals a mesura que avança la malaltia.

Les regions límbiques, com l’amígdala i l’hipocamp, i algunes àrees del tronc encefàlic van mostrar perfils més heterogenis. En aquestes regions, el senyal es va relacionar especialment amb la presència de símptomes depressius i apatia.

Relació amb la càrrega de malaltia i l’expressió clínica

A més d’identificar on es concentraven les alteracions, l’equip va analitzar-ne la relació amb la càrrega biològica i amb les manifestacions clíniques de la malaltia. El globus pàl·lid va mostrar l’associació més consistent amb la càrrega genètica acumulada. A mesura que aquesta augmentava, també ho feia la probabilitat de presentar un senyal anormal en aquesta regió. La captació també es va relacionar amb una afectació motora més gran i amb la gravetat global de la malaltia.

“La convergència d’aquests resultats és especialment rellevant. El senyal no només és més marcat en la malaltia manifesta, sinó que també es relaciona amb la càrrega genètica acumulada i l’afectació clínica. Això reforça la hipòtesi que estem observant un procés biològicament vinculat a la malaltia”, destaca l’investigador.

Els resultats també van mostrar que les diferents regions cerebrals no seguien el mateix patró ni es relacionaven amb els mateixos símptomes. Aquesta heterogeneïtat regional podria ajudar a explicar per què la malaltia de Huntington es pot manifestar de maneres tan diferents entre persones que comparteixen una mateixa alteració genètica.

Una nova via per comprendre i tractar la malaltia

La troballa no significa que tau sigui la causa de la malaltia de Huntington. La mutació en el gen HTT continua sent el mecanisme que origina la malaltia. Tanmateix, els resultats indiquen que, a partir d’aquesta alteració inicial, es posen en marxa altres processos biològics que poden contribuir al dany neuronal i modificar-ne l’evolució.

Tampoc no es pot afirmar encara que tota la captació observada correspongui directament a dipòsits de tau patològica. Tot i que [¹⁸F]PI-2620 ha demostrat afinitat per aquesta proteïna en altres malalties neurodegeneratives, el seu comportament encara s’ha de validar específicament en teixit cerebral de persones amb Huntington. Per aquest motiu, els investigadors parlen d’un senyal sensible a tau, i no d’una mesura específica i exclusiva d’aquesta proteïna.

“El patró és molt consistent des del punt de vista anatòmic i clínic, però encara hem de determinar amb precisió quin component molecular està detectant el traçador en la malaltia de Huntington. Aquesta validació serà essencial per comprendre completament el significat biològic dels resultats”, explica el Dr. Martínez-Horta.

Més enllà de la seva possible aplicació com a biomarcador, el principal valor de l’estudi és que permet observar in vivo un dels processos biològics que podrien intervenir en la fisiopatologia de la malaltia. Això obre la possibilitat d’estudiar si tau o els mecanismes moleculars que hi estan associats poden constituir noves dianes terapèutiques.

“Durant molts anys hem tendit a pensar en la malaltia de Huntington gairebé exclusivament des de la mutació genètica i la huntingtina. Els nostres resultats reforcen la idea que la malaltia és el resultat d’una cascada molt més complexa, en la qual interactuen diferents processos biològics. Comprendre aquesta complexitat pot ser fonamental per desenvolupar tractaments més eficaços, possiblement dirigits a diverses dianes i no únicament al mecanisme genètic inicial”, assenyala l’investigador.

En el futur, el senyal identificat mitjançant PET també es podria incorporar a una estratègia multimodal juntament amb la ressonància magnètica, les mesures clíniques i genètiques i els biomarcadors en sang o líquid cefalorraquidi. Aquesta combinació podria ajudar a identificar grups de pacients amb mecanismes biològics diferents, seleccionar millor els participants en assajos clínics i avaluar si una intervenció terapèutica modifica processos relacionats amb la progressió de la malaltia.

Els passos següents inclouran estudis més amplis i longitudinals, mètodes específics per corregir els efectes de l’atròfia cerebral i la combinació de la PET amb biomarcadors de fluids i ressonància magnètica, com també la validació directa de la unió del traçador en teixit cerebral de persones amb Huntington.

Sant Pau, centre de referència en la malaltia de Huntington

L’Hospital de Sant Pau és centre CSUR per a malalties minoritàries que cursen amb trastorns del moviment i desenvolupa una àmplia activitat clínica, assistencial i investigadora en la malaltia de Huntington. Aquesta trajectòria ha situat Sant Pau com un dels centres de referència en l’atenció i la recerca d’aquesta malaltia, tant en l’àmbit nacional com internacional.

L’estudi ha estat finançat per l’Institut de Salut Carlos III, a través del Fons d’Investigacions Sanitàries, i cofinançat pel Fons Europeu de Desenvolupament Regional.

Article de referència:

Martinez-Horta S, Perez-Perez J, Puig-Davi A, Camacho V, Perez-Carasol L, Franch-Marti C, Olmedo-Saura G, Fernandez-Leon A, Flotats A, Kolinger GD, Bullich S, Perez-Martinez E, Pagonabarraga J, Kulisevsky J. Stage-dependent tau-PET signatures in Huntington’s disease revealed by [18F]PI-2620. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2026. https://doi.org/10.1007/s00259-026-08003-0.