Les respostes excepcionals als inhibidors de PARP poden mantenir-se durant més de deu anys en certes pacients amb càncer d'ovari recurrent

Una part de les pacients amb càncer d'ovari recurrent sensible al platí aconsegueix respostes molt perllongades als inhibidors de PARP, però fins ara se sabia poc sobre la seva evolució més enllà dels primers cinc anys sense progressió. Un estudi internacional publicat a JAMA Oncology, amb participació de l'Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau), mostra que aquest benefici es pot mantenir durant molt de temps, ja que el 78,7 % de les pacients que havien assolit una resposta excepcional (almenys cinc anys lliures de progressió) continuava lliure de progressió al cap de deu anys des de l'inici del tractament.

El treball ha reunit les dades de 320 pacients ateses en 41 centres de 14 països que havien romàs almenys cinc anys sense que la malaltia progressés des de l'inici del tractament de manteniment. A més de descriure la seva evolució a llarg termini, aporta informació sobre la seguretat de les exposicions perllongades i sobre què passa quan el tractament se suspèn després de diversos anys. Entre les autores de l'article es troba la Dra. Cristina Martín-Lorente, investigadora del grup d'Oncologia Ginecològica i Peritoneal de l'IR Sant Pau i oncòloga a l'Hospital de Sant Pau, que ha participat en l'estudi.

Una resposta excepcional que planteja noves preguntes

Els inhibidors de PARP són medicaments que dificulten que les cèl·lules tumorals reparin determinats danys en el seu ADN. S'utilitzen com a tractament de manteniment en alguns casos de càncer d'ovari després que la malaltia hagi respost a una quimioteràpia basada en platí. En la malaltia recurrent, les indicacions actuals plantegen mantenir el tractament fins que el tumor progressi o apareguin efectes adversos que impedeixin continuar-lo.

Els primers assajos amb inhibidors de PARP no permetien conèixer quina seria l'evolució de les pacients que romanien lliures de progressió durant períodes molt perllongats, ja que aquest escenari era aleshores excepcional. L'aparició d'aquest grup minoritari amb respostes extraordinàriament perllongades ha obert noves preguntes sobre la durada òptima del tractament, el risc de recaiguda després de retirar-lo i les conseqüències d'una exposició continuada durant molts anys.

«Tot i que des de fa anys observàvem que un petit grup de pacients mantenia respostes extraordinàriament perllongades als inhibidors de PARP, disposàvem de molt poca informació sobre la seva evolució a llarg termini. Aquest estudi aporta dades que ajuden a comprendre millor la història natural d'aquestes respostes excepcionals i poden facilitar la presa de decisions compartides amb les pacients, tot i que encara queden moltes preguntes per respondre», explica la Dra. Cristina Martín-Lorente.

L'estudi va definir com a resposta excepcional romandre almenys cinc anys sense progressió des de l'inici de l'inhibidor de PARP. Les participants tenien una edat mitjana de cinquanta-sis anys, havien rebut una mediana de dues línies prèvies de quimioteràpia i van seguir el tractament de manteniment durant una mediana de setanta-cinc mesos, una mica més de sis anys. Després d'una mediana de seguiment de 6,8 anys, el 88,8 % romania sense progressió al cap de set anys i mig i el 78,7 % continuava lliure de progressió al cap de deu anys. La supervivència global estimada al cap de deu anys va ser del 90,5 %.

Tot i que l'evolució general va ser molt favorable, el risc de recaiguda no va desaparèixer per complet. Un total de 34 pacients van presentar una progressió després d'haver superat els cinc primers anys sense progressió, i l'episodi més tardà es va produir 14,8 anys després de començar el tractament. L'única característica clínica inicial associada de forma independent amb una evolució més favorable va ser que haguessin transcorregut almenys divuit mesos entre el diagnòstic inicial i la primera recaiguda.

Què va passar després de suspendre el tractament

En el moment de l'anàlisi, 211 pacients continuaven rebent l'inhibidor de PARP i 109 l'havien suspès. En 85 casos, la retirada es va produir per motius diferents de la progressió, com una decisió mèdica, efectes adversos, la preferència de la pacient o altres circumstàncies clíniques. Aquestes pacients van presentar una supervivència lliure de progressió estimada a deu anys del 90,1 %, enfront del 72,5 % entre les que continuaven amb el tractament. Tanmateix, els autors adverteixen que aquesta comparació s'ha d'interpretar amb cautela. L'estudi és retrospectiu, les pacients no van ser assignades a l'atzar i és possible que aquelles que van deixar el tractament tinguessin una situació clínica especialment favorable.

«Els resultats no impliquen que s'hagin de retirar els inhibidors de PARP de forma general ni demostren que suspendre'ls sigui equivalent a mantenir-los. El que mostren és que, en un grup de pacients acuradament seleccionat i sense signes de progressió, la interrupció després de diversos anys no va semblar associar-se a un empitjorament evident de l'evolució», assenyala Martín-Lorente.

Sis pacients que havien suspès el tractament abans de la progressió van recaure posteriorment. El temps transcorregut entre la interrupció i la recaiguda va oscil·lar entre un i seixanta-quatre mesos, la qual cosa reforça la necessitat d'individualitzar les decisions i mantenir el seguiment clínic.

Aquests resultats s'han d'interpretar com a generadors d'hipòtesis i no permeten concloure que la interrupció del tractament sigui equivalent a la seva continuació en pacients amb resposta mantinguda.

El paper de BRCA1 i BRCA2 i la seguretat a llarg termini

Aproximadament el 73 % de les pacients presentava una variant patogènica coneguda en BRCA1 o BRCA2, gens implicats en la reparació de l'ADN. L'estudi va detectar a més una presència més elevada de variants localitzades en determinades regions funcionals, especialment en el domini RING de la proteïna BRCA1 i en el domini d'unió a l'ADN de la proteïna BRCA2.

Els resultats suggereixen que no només la presència d'una alteració genètica, sinó també la seva localització i les seves conseqüències funcionals, podrien influir en la possibilitat d'assolir una resposta excepcional. Tanmateix, aquests resultats procedeixen d'una anàlisi exploratòria i requereixen validació independent.

Pel que fa a la seguretat, el 43,1 % de les participants va necessitar alguna reducció de dosi, principalment per toxicitat hematològica o fatiga, mentre que el 6,9 % va haver de suspendre el tractament per efectes adversos. Cinc pacients, l'1,6 % de la cohort, van desenvolupar una síndrome mielodisplàsica o una leucèmia mieloide aguda. Aquestes neoplàsies hematològiques constitueixen un risc conegut dels inhibidors de PARP i de l'exposició prèvia a la quimioteràpia basada en platí, però la seva incidència va ser baixa en aquesta població tractada durant períodes perllongats.

Cap a decisions més individualitzades

Els resultats de l'estudi plantegen la hipòtesi que, en un grup molt seleccionat de pacients amb respostes excepcionals mantingudes, es podria investigar si la suspensió del tractament després de diversos anys de manteniment és una estratègia segura. Tanmateix, en tractar-se d'un estudi retrospectiu i no aleatoritzat, aquestes troballes no permeten establir recomanacions sobre la durada òptima del tractament ni modificar la pràctica clínica actual.

Els autors plantegen la possibilitat que algunes pacients hagin assolit el que denominen una curació funcional, entesa com la capacitat de mantenir-se durant molts anys sense signes de malaltia fins i tot després de retirar el tractament. Tanmateix, l'existència de progressions molt tardanes obliga a mantenir la prudència i fa necessari un seguiment més perllongat.

«Aquest treball demostra que existeix un grup de pacients amb una evolució extraordinàriament favorable que fins ara estava poc caracteritzat. L'estudi posa de manifest que les pacients amb respostes excepcionals constitueixen un grup biològicament singular, la millor caracterització del qual podria ajudar en el futur a personalitzar la durada del tractament i comprendre millor els mecanismes de sensibilitat mantinguda als inhibidors de PARP. El següent pas serà identificar biomarcadors que ens permetin reconèixer de forma prospectiva aquestes pacients i validar aquestes estratègies en estudis específicament dissenyats per a això», conclou la Dra. Martín-Lorente.

En el futur, eines com l'anàlisi de l'ADN tumoral circulant podrien ajudar a detectar malaltia residual mínima i a seleccionar millor les pacients candidates a suspendre el tractament. De moment, el treball no estableix una durada òptima universal ni modifica les recomanacions actuals, però aporta informació rellevant per orientar les decisions clíniques en aquest grup excepcional de pacients.

Article de referència:

Haggstrom L, Lee YC, Barretina-Ginesta M-P, Jaeger A, Woelber L, Woopen H, Rhind M, Frenel J-S, Aanum A, Bischof K, Mongillo M, Brodsky AL, Ledermann J, Ghezelayagh TS, Boere I, Kaiser S, Maximiano C, Rosengarten O, Safra T, Pertejo A, Cecere S, Ray-Coquard I, Lheureux S, Glasspool R, Gil-Martin M, Tookman L, Kim SI, Mittelstadt S, Corbellas Aparicio M, Palacio I, Martin-Lorente C, Kristeleit R, de la Cueva H, Ottevanger N, Quindós Varela M, Yoshida H, Link T, Gaba L, Marquina G, Burdett N, Johannet P, Reichenbach J, Park-Simon T-W, Klecker PH, González-Martín A, Marth C, Liebrich C, Dzotsenidze L, Heublein S, Kasherman L, Perez C, Masvidal M, Guillén Sentís P, de Gregorio N, Hemptenmacher F, Hilpert F, Sehouli J, Scott C, Tucker KM, Dong J, Fortuno C, Spurdle AB, Friedlander M, Gynecologic Cancer InterGroup Collaboration Into Exceptional Responders to PARP Inhibitors (GCIG-CERP). Long-term outcomes in patients with recurrent ovarian cancer and exceptional response to PARP inhibitors. JAMA Oncol 2026. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2026.1924.