L’IR Sant Pau investigarà les claus de la protecció davant de l’ateroesclerosi en persones amb síndrome de Down

Tenir factors de risc cardiovascular no sempre es tradueix en una susceptibilitat més gran a l’aterosclerosi. Les persones amb síndrome de Down en són un exemple especialment destacat: malgrat que poden presentar alteracions metabòliques habitualment associades amb aquesta malaltia, mostren una protecció relativa davant de l’acumulació de plaques a les artèries. Comprendre les raons d’aquesta diferència és el punt de partida d’una nova investigació de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau).

El projecte està liderat per la Dra. Vicenta Llorente, investigadora del CSIC i cap del grup de Lípids i Patologia Cardiovascular de l’IR Sant Pau, i ha rebut una beca de 15.000 euros de la Societat Espanyola de Cardiologia (SEC) i la Fundació Espanyola del Cor (FEC). L’ajut forma part de la convocatòria de Beques per a Projectes de Recerca Bàsica o Translacional 2026, destinada a impulsar el coneixement en salut cardiovascular, enfortir les capacitats dels grups de recerca i afavorir el desenvolupament de noves estratègies de prevenció i tractament.

«Volem investigar si determinades característiques de les partícules de colesterol LDL poden explicar per què les persones amb síndrome de Down presenten una susceptibilitat menor a l’aterosclerosi del que es podria esperar pels seus factors de risc cardiovascular», explica la Dra. Llorente.

Comprendre aquest fenomen requereix combinar coneixements de recerca cardiovascular, metabolisme del colesterol i neurodegeneració. Per això, el projecte reuneix un equip multidisciplinari integrat, juntament amb la Dra. Vicenta Llorente, per María Teresa La Chica Lhoëst, Àngels Solanelles, la Dra. Valérie Samouillan, el Dr. Joan Carles Escolà-Gil, la Dra. Mireia Tondo, la Dra. Ana Cenarro, el Dr. Juan Fortea i el Dr. Daniel Alcolea. En la investigació participen l’IR Sant Pau, l’Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona (IIBB-CSIC) i l’Institut d’Investigació Sanitària Aragó (IIS Aragón), a més de comptar amb la col·laboració científica de la Universitat de Tolosa, a França.

Dues poblacions amb perfils de risc molt diferents

La hipercolesterolèmia familiar, que afecta aproximadament una de cada 250 persones, és una malaltia genètica caracteritzada per concentracions elevades de colesterol LDL a la sang des d’edats primerenques. Les alteracions en gens implicats en el seu metabolisme dificulten l’eliminació d’aquestes partícules de la circulació i afavoreixen el desenvolupament prematur d’aterosclerosi, un procés en què s’acumulen lípids i altres components a les parets arterials, fet que augmenta el risc d’infart de miocardi i altres esdeveniments cardiovasculars.

En les persones amb síndrome de Down s’observa una situació diferent. Tot i que poden presentar concentracions elevades de triglicèrids, nivells reduïts de colesterol HDL i altres factors metabòlics habitualment relacionats amb un risc cardiovascular més elevat, la seva susceptibilitat a desenvolupar lesions ateroscleròtiques és relativament baixa. Aquesta observació suggereix que hi poden intervenir mecanismes protectors que no queden reflectits en les anàlisis convencionals de colesterol.

«La comparació entre ambdues poblacions ens pot ajudar a entendre quins factors fan que les partícules LDL tinguin un comportament més o menys aterogènic. No es tracta únicament d’estudiar quant colesterol circula per la sang, sinó també de comprendre les propietats de les partícules que el transporten», assenyala la Dra. Llorente.

L’estructura de les partícules LDL, una possible clau

Per abordar aquesta qüestió, els investigadors se centraran en l’apolipoproteïna B100 (ApoB100), una proteïna essencial de les partícules LDL que participa en el seu reconeixement pels receptors cel·lulars i en la seva eliminació de la circulació sanguínia. La seva estructura influeix en les propietats d’aquestes partícules i, quan s’altera, pot afavorir-ne l’agregació i l’acumulació de colesterol a la paret de les artèries.

L’equip de la Dra. Llorente ja ha estudiat aquests mecanismes en persones amb hipercolesterolèmia familiar. Així, ha identificat modificacions en l’estructura d’ApoB100 i una rigidesa més gran del nucli lipídic de les LDL, associades amb una tendència més elevada d’aquestes partícules a agregar-se. També ha demostrat, en models experimentals d’hipercolesterolèmia familiar, que determinades intervencions dirigides a estabilitzar la conformació d’ApoB100 poden reduir l’agregació de les LDL i l’acumulació de lípids ateroescleròtics.

«Els nostres estudis anteriors han demostrat que l’estructura d’ApoB100 es pot modificar i que aquests canvis tenen conseqüències sobre el comportament de les partícules LDL. Ara volem analitzar si en les persones amb síndrome de Down hi ha característiques estructurals diferents, com ara una flexibilitat més gran de la proteïna o una rigidesa menor del nucli lipídic, que puguin contribuir a la seva protecció cardiovascular», explica la investigadora.

El nou estudi compararà mostres de tres grups de participants: persones amb hipercolesterolèmia familiar, persones amb síndrome de Down i controls sans, amb una previsió d’entre 50 i 80 individus per grup. Els investigadors ja disposen de mostres biològiques, dades clíniques i consentiments informats procedents d’estudis anteriors, fet que facilitarà el desenvolupament de les anàlisis experimentals.

Per caracteritzar ApoB100 s’utilitzarà espectroscòpia infraroja per transformada de Fourier (FTIR), una tècnica biofísica que permet examinar la ultraestructura de les proteïnes. L’equip també estudiarà la mida de les partícules LDL, la seva tendència a agregar-se i la seva capacitat per induir l’acumulació de colesterol en cèl·lules musculars llises vasculars, que es poden transformar en cèl·lules carregades de lípids i contribuir al desenvolupament de l’aterosclerosi.

Els resultats es compararan amb informació clínica dels participants, com ara les seves concentracions de lípids a la sang, antecedents cardiovasculars i indicadors d’aterosclerosi. En el grup de persones amb síndrome de Down també s’incorporaran dades sobre funció cognitiva i biomarcadors de neurodegeneració, amb el propòsit d’explorar possibles associacions entre els paràmetres estudiats.

El paper del gen APOE en el risc cardiovascular i l’Alzheimer

La investigació també tindrà en compte les variants del gen APOE, que tenen un paper important en malalties cardiovasculars i neurodegeneratives. Una d’aquestes variants, l’al·lel ε4, s’ha relacionat amb canvis en el metabolisme de les lipoproteïnes i amb característiques de les partícules LDL associades a un risc ateroescleròtic més elevat.

Aquest gen té, a més, una rellevància especial en la recerca sobre la malaltia d’Alzheimer. L’al·lel ε4 constitueix un dels principals factors genètics de risc per a l’Alzheimer d’inici tardà i també influeix en l’evolució d’aquesta malaltia en persones amb síndrome de Down, una població amb una predisposició elevada a desenvolupar la patologia cerebral característica de l’Alzheimer.

Per això, el projecte no es limitarà a comparar les partícules LDL entre els tres grups de participants, sinó que n’analitzarà les característiques en funció del genotip d’APOE. Aquesta estratègia permetrà estudiar si les possibles diferències protectores observades en persones amb síndrome de Down es mantenen en els portadors de diferents variants del gen.

«Ens interessa especialment saber si les característiques de les partícules LDL en persones amb síndrome de Down varien en funció del genotip d’APOE i si els possibles mecanismes protectors es mantenen en aquells que presenten l’al·lel ε4. Aquesta comparació ens podria ajudar a identificar factors que en contraresten la influència», explica la Dra. Llorente.

Tot i que l’objectiu principal del projecte és cardiovascular, els investigadors també exploraran possibles associacions entre les propietats de les LDL i determinats indicadors de neurodegeneració. Es tracta d’una aproximació exploratòria que podria aportar informació per a futures investigacions sobre la relació entre metabolisme lipídic i malaltia d’Alzheimer, sense que l’estudi pretengui establir una relació causal entre ambdós processos.

Cap a noves estratègies de prevenció cardiovascular

Els coneixements obtinguts podrien servir de base per a futurs estudis sobre noves formes d’avaluar el risc cardiovascular. Tot i que no s’espera una aplicació clínica immediata dels seus resultats, el projecte permetrà aprofundir en mecanismes biològics que podrien convertir-se en noves dianes de recerca.

«El nostre objectiu a llarg termini és avançar cap a una valoració del risc cardiovascular que no depengui exclusivament de les concentracions de colesterol a la sang, sinó que també tingui en compte com són i com es comporten les partícules que el transporten. Comprendre els mecanismes naturals de protecció davant de l’aterosclerosi ens podria ajudar a identificar noves dianes terapèutiques i estratègies de prevenció més personalitzades», conclou la Dra. Llorente.