Descobreixen com la leucèmia mieloide aguda envaeix el pulmó i quines vies podrien frenar-ne la infiltració

La leucèmia mieloide aguda (LMA) no només infiltra els pulmons: també en transforma el teixit per crear un entorn inflamatori que afavoreix l’expansió de les cèl·lules tumorals i deteriora la funció respiratòria. Així ho demostra un estudi publicat a Nature Immunology, sota la codirecció del Dr. Manel Esteller, professor de recerca ICREA i cap del grup d’Epigenètica del Càncer de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau), a més de catedràtic de Genètica de la Universitat de Barcelona, i del Dr. Iannis Aifantis, de la Facultat de Medicina Grossman de la Universitat de Nova York (NYU Grossman School of Medicine).

Mitjançant transcriptòmica de cèl·lula única i espacial, models experimentals animals, mostres humanes i dades clíniques, els investigadors van observar que les cèl·lules leucèmiques es concentraven a les regions alveolars i vasculars, alteraven la integritat dels capil·lars i modificaven tant les cèl·lules estructurals com la resposta immunitària del pulmó. El treball va identificar, a més, la galectina-9 i l’eix IL-33/IL1RL1 com a possibles dianes per reduir aquesta greu complicació de la malaltia.

La LMA és una leucèmia agressiva caracteritzada per l’acumulació de cèl·lules immadures de la línia mieloide a la medul·la òssia. Tot i que els avenços en el coneixement de la seva biologia i el desenvolupament de tractaments dirigits han millorat la supervivència, les complicacions greus durant les primeres fases de la malaltia continuen sent freqüents. Entre aquestes complicacions hi ha la insuficiència respiratòria provocada per la infiltració de cèl·lules leucèmiques al pulmó, un fenomen la biologia del qual continuava sent poc coneguda.

«Ens vam plantejar un estudi ampli perquè es tractava d’una qüestió complexa, que requeria combinar recerca bàsica i una possible translació clínica. Vam utilitzar tecnologies de nova generació per estudiar les cèl·lules de manera individual, analitzar-ne la localització dins del teixit pulmonar i dur a terme experiments funcionals tant en models animals com en mostres humanes», explica el Dr. Esteller.

La leucèmia altera la barrera pulmonar i l’intercanvi gasós

Els investigadors van observar en diferents models animals de LMA que les cèl·lules leucèmiques arribaven al pulmó a través de la circulació sanguínia i es concentraven especialment a les regions alveolars i perivasculars, pròximes als capil·lars i a les cèl·lules epitelials responsables de l’intercanvi de gasos entre l’aire i la sang. Des d’aquestes zones podien travessar la paret vascular i penetrar en l’estroma pulmonar.

«El primer que vam veure és que, quan les cèl·lules de la leucèmia arriben al pulmó, modifiquen la funció dels diferents tipus cel·lulars de l’òrgan. No es limiten a envair el teixit, sinó que creen un nínxol, és a dir, un entorn que n’afavoreix la permanència i l’expansió», assenyala el Dr. Esteller.

Aquest entorn favorable es va caracteritzar per una remodelació profunda de l’arquitectura pulmonar. Els pulmons dels animals afectats van presentar una permeabilitat vascular més gran, una disminució de les cèl·lules endotelials i una reducció de poblacions essencials per a l’intercanvi gasós, com els aeròcits capil·lars i les cèl·lules epitelials alveolars de tipus 1.

Al mateix temps, van augmentar els fibroblasts i els miofibroblasts, cèl·lules relacionades amb la reparació tissular i la fibrosi. Les anàlisis també van detectar un dipòsit més gran de col·lagen, fet que indica que la infiltració leucèmica pot induir una remodelació fibròtica del pulmó i reduir-ne progressivament la capacitat funcional.

Els experiments funcionals duts a terme en animals van confirmar que aquests canvis tenien conseqüències respiratòries. Els exemplars amb infiltració pulmonar van mostrar un augment del volum d’aire mobilitzat en cada respiració, compatible amb una resposta compensatòria davant el deteriorament de la funció pulmonar. La pèrdua d’integritat vascular augmentava, a més, a mesura que creixia la càrrega leucèmica al teixit.

Una resposta inflamatòria que afecta tot el pulmó

Un altre dels principals resultats de l’estudi va ser la identificació d’una resposta inflamatòria extensa al pulmó infiltrat. Aquesta resposta afectava les cèl·lules dels vasos sanguinis, del teixit pulmonar i del sistema immunitari, i activava mecanismes relacionats amb la inflamació, la manca d’oxigen i el dany cel·lular, entre els quals hi havia vies mediades per IL-6, TNF i interferons.

Aquesta activació també es va reflectir en l’augment de nombroses citocines i quimiocines inflamatòries al plasma i al líquid broncoalveolar dels animals. El patró es va reproduir en diferents models murins de LMA amb alteracions genètiques diferents, fet que indica que no es tracta d’un fenomen restringit a un subtipus concret de la malaltia.

La transcriptòmica espacial va mostrar que la inflamació no es concentrava únicament al voltant de les cèl·lules tumorals, sinó que s’estenia àmpliament pel teixit pulmonar. Alguns dels senyals inflamatoris més intensos es van observar a l’endoteli, precisament una de les poblacions cel·lulars més pròximes a les cèl·lules leucèmiques.

«Les cèl·lules tumorals estableixen una xarxa d’interaccions amb les cèl·lules que les envolten. Aquesta comunicació modifica tant l’estructura del pulmó com la resposta immunitària local i contribueix a amplificar la inflamació», explica el Dr. Esteller.

Aquesta alteració de la resposta immunitària es va traduir en una transformació profunda de les poblacions cel·lulars presents al pulmó. Van augmentar diverses de les que participen en la inflamació: els neutròfils activats, que actuen com una primera línia de defensa; els macròfags intersticials, que vigilen el teixit pulmonar i eliminen restes cel·lulars; i els monòcits no clàssics, cèl·lules immunitàries que contribueixen a regular la inflamació. Al mateix temps, van disminuir els limfòcits T i B, fonamentals per reconèixer i combatre les cèl·lules tumorals. El resultat va ser un entorn pulmonar més inflamatori i menys eficaç per controlar la leucèmia.

Aquest patró s’assemblava més al descrit en la COVID-19 que a l’observat en el càncer de pulmó. Tant en la LMA com en la COVID-19 augmenten els monòcits, mentre que disminueixen els limfòcits T i B i les cèl·lules NK, que ajuden a identificar i eliminar cèl·lules anòmales. En el càncer de pulmó, en canvi, l’activació inflamatòria és més limitada i es concentra principalment en cèl·lules de la primera línia de defensa immunitària, com ara neutròfils, monòcits, macròfags i cèl·lules dendrítiques, en lloc d’estendre’s àmpliament pel conjunt del sistema immunitari. La LMA presentava, a més, trets propis en els models analitzats, com l’augment dels monòcits no clàssics i una activació especialment extensa de la via IL-6/JAK/STAT3, un dels mecanismes que contribueixen a amplificar i mantenir la inflamació.

Galectina-9 i IL-33, dos mediadors de la infiltració pulmonar

L’anàlisi de les interaccions entre les cèl·lules va permetre identificar diferents molècules implicades en la comunicació entre la LMA i el teixit pulmonar. Els investigadors es van centrar especialment en la galectina-9 i en l’eix format per la citocina IL-33 i el seu receptor IL1RL1, també conegut com a ST2. Ambdues vies semblaven contribuir al fet que les cèl·lules leucèmiques aprofitessin els senyals generats al pulmó inflamat per mantenir-se i expandir-se en aquest òrgan.

«La galectina-9 actua com una de les eines que utilitza la leucèmia per relacionar-se amb l’entorn pulmonar i afavorir unes condicions que li permeten mantenir-se i expandir-se», explica el Dr. Esteller. Així, les anàlisis van mostrar que aquesta proteïna s’expressava de manera elevada a les cèl·lules leucèmiques i participava en la seva comunicació amb diferents components del microambient pulmonar. A més, en bases de dades de pacients, una expressió elevada del gen LGALS9 s’associava amb una activitat inflamatòria més gran, afectació extramedul·lar, un percentatge més alt de blasts a la sang perifèrica i pitjors resultats de supervivència.

Quan els investigadors van bloquejar la galectina-9 mitjançant un anticòs monoclonal en models animals, van observar una reducció significativa de la infiltració leucèmica als pulmons, així com una disminució de la inflamació i la fibrosi. El tractament també va augmentar la presència de cèl·lules B, cèl·lules NK i limfòcits T, va reduir la proporció de cèl·lules T exhaustes i, en un segon model animal amb alteracions genètiques diferents, va disminuir, a més, la càrrega leucèmica a la medul·la òssia i va prolongar la supervivència.

Els investigadors també van estudiar l’eix IL-33/IL1RL1. La IL-33 és produïda principalment per cèl·lules estructurals del pulmó, especialment per les cèl·lules epitelials alveolars de tipus 2, mentre que el seu receptor es troba a les cèl·lules leucèmiques. Aquesta interacció podria permetre que la leucèmia respongui als senyals de dany generats al teixit pulmonar. El bloqueig del receptor d’IL-33 va reduir igualment la càrrega leucèmica als pulmons dels animals, va disminuir la fibrosi i va modificar l’activitat de les cèl·lules tumorals: es va reduir l’expressió de gens inflamatoris i va augmentar la de programes relacionats amb l’estrès cel·lular i l’apoptosi.

«Els nostres estudis preclínics en animals demostren que interferir en aquestes vies pot alterar el nínxol que afavoreix la leucèmia i reduir-ne la capacitat per infiltrar el pulmó», destaca el Dr. Esteller. «Els resultats proporcionen una base científica per continuar explorant aquestes estratègies en estudis clínics». No obstant això, aquests resultats terapèutics es van obtenir en models animals i caldrà avaluar la seguretat i l’eficàcia d’aquestes intervencions en estudis dissenyats específicament en pacients.

Millora ràpida de l’oxigenació amb prednisona

El treball també va avaluar la prednisona, un glucocorticoide que redueix la inflamació i que ja s’utilitza, a partir de l’experiència clínica, en alguns pacients amb LMA i insuficiència respiratòria atribuïda a infiltració pulmonar. Tanmateix, fins ara hi havia poques evidències específiques sobre la seva utilitat en aquesta complicació. En els models animals, el tractament va reduir significativament la presència de cèl·lules leucèmiques als pulmons i en va disminuir l’acumulació tant als capil·lars alveolars com al teixit situat entre les estructures pulmonars.

Els investigadors també van analitzar retrospectivament l’evolució de vuit pacients amb LMA acabada de diagnosticar que presentaven insuficiència respiratòria i sospita d’infiltració pulmonar, sense símptomes ni imatges compatibles amb una infecció. Després de rebre prednisona, tots van experimentar una millora respiratòria i van reduir significativament les seves necessitats d’oxigen en menys de dotze hores. Al cap de 24 hores, la disminució mediana de l’oxigen suplementari requerit va ser del 75 % respecte de la situació inicial.

Aquests resultats donen suport a la hipòtesi que la inflamació contribueix directament al deteriorament respiratori i que controlar-la pot produir una millora ràpida en pacients seleccionats acuradament. No obstant això, es tracta d’una sèrie retrospectiva, petita i sense grup de control, per la qual cosa caldran estudis prospectius per confirmar-ne el benefici i definir amb precisió en quins casos s’hauria d’utilitzar aquest tractament. També és essencial diferenciar la infiltració leucèmica de les infeccions pulmonars, freqüents en les persones amb LMA, ja que els glucocorticoides poden resultar perjudicials quan hi ha una infecció no controlada.

Un nou enfocament sobre les complicacions extramedul·lars de la LMA

Fins ara, la major part de la recerca sobre el microambient de la LMA s’havia centrat en la medul·la òssia. Aquest estudi demostra que la leucèmia també és capaç de remodelar activament els teixits que infiltra fora de la medul·la òssia.

Els resultats mostren que el pulmó no funciona com un receptor passiu de les cèl·lules tumorals. L’alteració de l’endoteli, la fibrosi, la pèrdua de cèl·lules essencials per a l’intercanvi gasós, la inflamació generalitzada i la reorganització del sistema immunitari contribueixen conjuntament a crear un entorn favorable per a la malaltia.

El treball obre així noves possibilitats terapèutiques dirigides no només contra les cèl·lules leucèmiques, sinó també contra les interaccions que estableixen amb els òrgans infiltrats. A més de la galectina-9 i la IL-33, el mapa molecular generat va identificar altres vies potencialment modulables, entre les quals hi ha IL-1, TGF-β, CXCL2, CD44 i diferents integrines.

«La infiltració pulmonar és el resultat d’una relació complexa entre les cèl·lules leucèmiques i les cèl·lules del teixit. Comprendre aquesta comunicació permet identificar punts vulnerables i planteja la possibilitat d’actuar sobre el microambient per limitar una complicació especialment greu de la malaltia», conclou el Dr. Esteller.

Article de referència:

Paraskevopoulou V, Lin Z, Casado-Pelaez M, Grases D, AlSantli W, Balandran-Juarez JC, Zhou F, Rashidfarrokhi A, Cross M, Yeung ST, Ntatsoulis K, Patel T, Chen X, Nicolet D, Escobosa M, Porta E, Trowbridge JJ, Khanna KM, Papagiannakopoulos T, Moreira A, Kanagal-Shamanna R, Loghavi S, Tsirigos A, Eisfeld AK, Esteller M, Aifantis I. Inflammatory immune modulators of AML lung infiltration and respiratory failure. Nature Immunology. DOI 10.1038/s41590-026-02582-8, 2026