Actuar sobre les mitocòndries redueix l’aterosclerosi associada a la síndrome cardiometabòlica

L’aterosclerosi associada a la síndrome cardiometabòlica és especialment complexa perquè en el seu desenvolupament conflueixen la resistència a la insulina, l’excés de triglicèrids, l’acumulació de greix al fetge i la inflamació de la paret arterial. Un estudi amb participació de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau) mostra que actuar simultàniament sobre diversos d’aquests mecanismes pot reduir la progressió de l’aterosclerosi, tant durant les primeres etapes de formació de les plaques com quan les lesions ja estan establertes, en un model experimental en ratolins.

El treball, publicat a la revista Science Translational Medicine, s’ha centrat en CRMP, una formulació oral d’alliberament controlat que modifica de manera moderada el funcionament dels mitocondris per afavorir que les cèl·lules oxidin una quantitat més gran de greixos. En els animals tractats, aquesta estratègia va reduir els triglicèrids, va millorar la sensibilitat a la insulina i va limitar la inflamació dels macròfags presents a les plaques, fet que es va traduir en lesions més petites i amb característiques compatibles amb una estabilitat més gran.

L’estudi ha estat liderat per la Dra. Leigh Goedeke, de la Icahn School of Medicine at Mount Sinai, i ha comptat amb la participació de la Dra. Noemí Rotllan, actualment investigadora de l’IR Sant Pau i del CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), que va iniciar la seva col·laboració en aquesta recerca durant la seva etapa a la Universitat de Yale. «El més rellevant és que el benefici no es limita a corregir una alteració metabòlica concreta, sinó que millora l’entorn en què es desenvolupa la placa i redueix alhora la resposta inflamatòria dins de la lesió», explica la Dra. Rotllan.

Un desacoblament mitocondrial lleu i controlat

CRMP és una formulació d’alliberament controlat de 2,4-dinitrofenol dissenyada per mantenir una exposició baixa i sostinguda al compost. El seu mecanisme d’acció es basa en el desacoblament mitocondrial, un procés que redueix lleugerament l’eficiència amb què els mitocondris transformen els nutrients en l’energia que les cèl·lules necessiten per funcionar.

Com a conseqüència, les cèl·lules han d’oxidar una quantitat més gran de greixos per obtenir la mateixa energia, fet que pot contribuir a reduir l’acumulació de lípids en teixits com el fetge i el múscul. Estudis anteriors havien mostrat que aquesta estratègia podia millorar la resistència a la insulina, la hipertrigliceridèmia i l’acumulació de greix al fetge en diferents models animals, però el seu efecte sobre la progressió de l’aterosclerosi no s’havia estudiat amb aquest nivell de detall.

Els investigadors van avaluar el tractament en ratolins predisposats genèticament a desenvolupar aterosclerosi i alimentats amb una dieta rica en greixos i colesterol. Aquest model reprodueix diverses alteracions característiques de la síndrome cardiometabòlica, com la resistència a la insulina, la hipertrigliceridèmia, l’esteatosi hepàtica i la formació progressiva de plaques a les artèries.

Menys triglicèrids i una millor resposta a la insulina

El tractament va reduir els triglicèrids transportats per les lipoproteïnes VLDL i LDL, en part a causa d’una menor producció hepàtica de VLDL riques en triglicèrids. Tanmateix, no va produir canvis significatius en el colesterol total, el colesterol HDL ni el pes corporal dels animals, fet que indica que els seus efectes no s’expliquen per una pèrdua de pes o per un descens general del colesterol.

CRMP també va millorar la sensibilitat a la insulina al fetge i al múscul. Les anàlisis van mostrar una menor acumulació de determinats lípids a les membranes de les cèl·lules hepàtiques i musculars. Aquestes molècules, conegudes com a diacilglicerols, poden interferir en la senyalització de la insulina quan s’acumulen en excés.

«La resistència a la insulina i la hipertrigliceridèmia no són alteracions aïllades, sinó que formen part de l’entorn metabòlic que afavoreix el creixement i la inflamació de les plaques. Millorar aquest entorn pot tenir, per tant, un efecte directe sobre la progressió de la malaltia vascular», explica la Dra. Rotllan.

La reducció d’aquests lípids va millorar la capacitat de la insulina per frenar la producció de glucosa al fetge i afavorir-ne la utilització al múscul. D’aquesta manera, el tractament va actuar sobre alteracions metabòliques estretament relacionades amb el risc cardiovascular, però que no sempre queden corregides mitjançant les teràpies dirigides exclusivament al colesterol.

Plaques més petites i menys inflamació vascular

Les millores metabòliques es van acompanyar d’una menor extensió de les plaques d’ateroma, una reducció de l’acumulació de lípids i una mida més petita del nucli necròtic, la zona de la lesió formada per cèl·lules mortes i restes lipídiques. Les plaques dels animals tractats també presentaven una coberta fibrosa més àmplia i una menor presència de macròfags, unes característiques compatibles amb lesions potencialment més estables.

L’estudi mostra, a més, que CRMP pot actuar directament sobre els macròfags, cèl·lules del sistema immunitari que s’acumulen a les plaques i contribueixen a mantenir la inflamació vascular. El desacoblament mitocondrial va reduir en aquestes cèl·lules la producció d’espècies reactives d’oxigen i va limitar l’activació de l’inflamasoma, un complex molecular que afavoreix l’alliberament d’interleucina 1 beta, una citocina implicada en la progressió de l’aterosclerosi.

Els investigadors van observar una menor activació de les proteïnes relacionades amb aquest procés i una reducció de la interleucina 1 beta dins de les lesions. Tanmateix, el tractament no va modificar de manera significativa el nombre de leucòcits circulants ni els nivells plasmàtics d’aquesta citocina, fet que suggereix que el seu efecte es concentra principalment en la inflamació local de la paret arterial, sense provocar una supressió generalitzada de la resposta immunitària.

Efectes també sobre lesions ja establertes

Per aproximar-se millor a la situació clínica, els autors van avaluar CRMP tant des de l’inici de la formació de les plaques com després que els animals haguessin desenvolupat aterosclerosi, hipertrigliceridèmia i resistència a la insulina.

En tots dos escenaris, el tractament va reduir la progressió de les lesions. Quan es va administrar en fases més avançades, va disminuir la mida de les plaques i dels seus nuclis necròtics, va reduir l’acumulació de lípids i la presència de macròfags inflamatoris, i va augmentar l’àrea de la coberta fibrosa.

«Que el tractament també redueixi la progressió de lesions ja establertes és especialment rellevant, perquè s’aproxima més a la situació clínica, en què les intervencions s’inicien quan l’aterosclerosi ja s’ha desenvolupat», assenyala la Dra. Rotllan.

Els resultats indiquen que aquesta estratègia no només pot actuar durant les primeres etapes de la malaltia, sinó també alentir-ne l’evolució una vegada que les lesions ja són presents. No obstant això, l’estudi no demostra una desaparició o regressió completa de les plaques, sinó una progressió menor en comparació amb els animals que no van rebre el tractament.

CRMP tampoc va reduir l’aterosclerosi en un segon model animal que no presentava una alteració metabòlica tan marcada. Aquesta troballa indica que els seus beneficis depenen probablement de la coexistència de factors com la resistència a la insulina, la hipertrigliceridèmia i l’acumulació de greix al fetge, i que la seva possible utilitat se situaria especialment en l’aterosclerosi vinculada a la síndrome cardiometabòlica.

«Aquests resultats són prometedors, però encara ens trobem davant d’un estudi preclínic. El pas següent serà confirmar l’eficàcia i la seguretat d’aquesta estratègia en models més propers a la fisiologia humana i avaluar si, en el futur, podria complementar els tractaments actuals per reduir el risc cardiovascular associat a la síndrome cardiometabòlica», conclou la Dra. Rotllan.

Article de referència:

Dos Santos BG, Brisnovali NF, Haney C, Coven M, Sebzevari HL, Gaebel L, Zhang X, Sun J, Canfrán-Duque A, Rotllan N, Nasiri A, Kahn M, McAlpine CS, Shulman GI, Goedeke L. A controlled-release mitochondrial protonophore attenuates early- and late-stage atheroprogression in mice. Sci Transl Med. 2026 Jul 15. doi:10.1126/scitranslmed.adv1815.