EPIDEMIOLOGIA CLíNICA I SERVEIS SANITARIS

8 abril, 2020

RESPOSTES COVID-19 – ÚS DE CORTICOSTEROIDES EN EL MANEIG DE PACIENTS AMB COVID-19

Està justificat l’ús de corticosteroides en el maneig de pacients amb COVID-19?

Data d’elaboració: 8 d’abril de 2020

MISSATGES CLAU

• No es disposa d’estudis fiables que hagin avaluat l’eficàcia i seguretat dels corticosteroides en pacients amb COVID-19.
• Les dades disponibles d’estudis en pacients afectats per altres infeccions víriques són contradictoris i en alguns casos estan subjectes a múltiples biaixos, encara que molts destaquen que el tractament podria produir diversos efectes no desitjats en els pacients.
• Tot i aquestes dades, algunes societats científiques han definit situacions en les que utilitzar el tractament amb corticoesteroides per pal·liar la resposta inflamatòria descontrolada provocada pel virus, encara que en cap cas hi ha unanimitat en les seves propostes.

METODOLOGIA

S’ha realitzat una cerca a PubMed amb la següent estratègia: (SARS CoV*[tiab] OR COVID 19[tiab] OR COVID19[tiab] OR coronavirus disease[ti] OR novel coronavirus[ti] OR novel 2019 coronavirus[ti] OR “severe acute respiratory syndrome coronavirus 2″[nm] OR “COVID-19″[nm]) AND (corticosteroid*[tiab] OR glucorticosteroid*[tiab] OR steroid*[ti]).

La cerca s’ha completat amb una consulta al Cochrane’s COVID-19 Study Register i el llistat de referències dels estudis rellevants.

EVIDENCIA CLÍNICA

Uns investigadors han recopilat els resultats d’estudis en els quals s’avaluava l’impacte del tractament amb corticoesteroides en pacients amb afectació pulmonar aguda o síndrome de dificultat respiratòria aguda provocats per altres coronavirus o virus respiratoris [1], entre els més destacats:

• En un estudi observacional retrospectiu en 309 pacients crítics per MERS, la meitat va rebre un tractament amb corticoesteroides (l’equivalent d’una dosi mitjana diària de hidrocortisona de 300mg) [2]. Una major proporció d’aquests pacients van requerir ventilació mecànica, tractament amb vasopressors o teràpia de reemplaçament renal. Encara que una anàlisi ajustat als principals factors de confusió no va mostrar un increment del risc de mortalitat als 90 dies (ORa 0,8, IC 95% 0,5 a 1,1; P = 0,12), es va associar l’ús dels corticosteroides a un retard en l’aclariment viral (HRa 0,4, IC 95% 0,2 a 0,7; P = 0,0005).
• Els autors també destaquen els resultats d’una metanàlisi en què els únics quatre estudis amb resultats concloents van mostrar que els corticosteroides en pacients amb SARS poden causar dany [3]. En un estudi de casos i controls de mida petita (45 pacients) dels pacients que havien desenvolupat una psicosi associada a la SARS havien rebut una major dosi acumulada de corticosteroides que els que no la van desenvolupar (dosi equivalent de hidrocortisona de 10.975 mg enfront de 6.780 mg; P = 0,017). En un assaig clínic en 16 pacients amb SARS que no van requerir de cures crítiques, els nou que van rebre hidrocortisona en una mitjana de 4,8 dies des de l’inici de la febre van mostrar una major virèmia dues i tres setmanes després de l’inici de la infecció al comparar-los amb els pacients als quals es va administrar un control salí al 0,9% [4]. Altres estudis en la metanàlisi van descriure casos de pacients que van desenvolupar diabetis o necrosi avascular com a conseqüència del tractament en un terç dels pacients tractats.
• En una revisió sistemàtica de 10 estudis observacionals que van incloure a més de sis mil pacients amb el virus de la grip, el tractament amb corticosteroides es va associar a un increment del risc de mortalitat (RR 1,75, IC 95% 1,3 a 2,4; P = 0,0002 ) [5]. En aquests pacients l’estada a la UCI també va ser més llarga (en una mitjana de dos dies), i també van tenir un major risc de patir una infecció fúngica o bacteriana secundària (RR 2,0, IC 95% 1,0 a 3,8; P = 0,04).
• Els resultats d’aquests estudis suggereixen als investigadors que el tractament amb corticoesteroides no ofereix cap benefici als pacients amb infeccions respiratòries provocades per altres coronavirus o el virus de la grip.

No obstant això, aquest article ha rebut algunes reaccions crítiques per les serioses limitacions dels estudis comentats anteriorment (per la manca de control de factors confusors importants o la possibilitat del biaix de selecció en algun d’ells), i per ometre els resultats d’altres estudis amb resultats oposats [6]. Aquests altres autors recullen els resultats de:

• Un estudi retrospectiu en 401 pacients amb SARS a l’UCI en què el tractament amb corticoesteroides va reduir la mortalitat (ORa 0,372, IC95% 0,139 a 0,998, P = 0,05) i l’estada hospitalària (OR d’alta primerenca 1,74, IC95% 1,025 a 2,964; P = 0,04), sense repercutir en altres complicacions [7].
• Un estudi de cohort prospectiu en 2.141 pacients amb pneumònia vírica pel virus de la grip A (H1N1) pdm09, en què una dosi moderada de metilprednisolona (entre 25 i 150 mg diaris o dosis equivalents d’altres corticosteroides) va reduir la mortalitat en pacients amb nivells d’oxigen inferiors a 300 mmHg als 30 dies (HRa 0,49, IC95% 0,32 a 0,77) i 60 dies (HRa 0,51, IC95% 0,33 a 0,78). Aquest resultat no es va observar per dosis més altes o en els pacients amb nivells d’oxigen superiors a 300 mmHg [8].
• Una revisió sistemàtica va mostrar que els corticosteroides podien reduir el risc de mort (RR 0,67, IC95% 0,45 a 1,01) i la necessitat de ventilació mecànica (RR 0,45, IC95% 0,26 a 0,79) en pacients amb pneumònia adquirida a la comunitat [9].

L’absència d’estudis en pacients amb la COVID-19 no permet concloure amb cap certesa el possible impacte de l’ús dels corticosteroides, i caldrà esperar a la publicació dels resultats dels múltiples assaigs clínics en marxa. Una cerca en el registre Cochrane d’estudis COVID-19, recupera sis assaigs clínics en marxa [10 – 15], un d’ells sobre el moment més apropiat per administrar-los [15].

RECOMANACIONS DISPONIBLES

Tot i els resultats contradictoris en la literatura i a l’espera dels assaigs clínics que permetin valorar l’impacte del tractament en pacients amb la COVID-19, són nombrosos els clínics que pensen que els corticosteroides poden tenir un paper per pal·liar la resposta inflamatòria descontrolada que el virus provoca en alguns pacients després de la primera fase de la infecció, transcorreguts uns dies en que el tractament podria inhibir la resposta immunitària.

Per aquest motiu, algunes societats científiques o grups de treball estan proposant algunes recomanacions de consens al respecte. En aquest sentit una Societat Científica Toràcica xinesa ha publicat unes recomanacions sobre l’ús adequat dels corticoesteroides en aquesta situació [16], entre les quals destaquen:

• La necessitat de realitzar un balanç entre els potencials beneficis i riscos abans d’instaurar el tractament.
• El tractament hauria de ser restringit en aquells pacients amb hipoxèmia o que utilitzen habitualment corticosteroides per alguna malaltia crònica de base.
• La restricció del tractament a pacients adults, amb confirmació per PCR de la infecció, amb una evolució simptomàtica ràpida durant deu dies i diagnòstic per imatge de pneumònia, SPO2 ≤93% i nivells d’oxigen ≤300 mmHg.
• La precaució en pacients amb diabetis que reben tractament oral o amb insulina, els que tenen una al·lèrgia coneguda als corticosteroides, hipertensió resistent, epilèpsia, delirium, glaucoma, sagnat gastrointestinal en els últims 3 mesos, hipocalèmia, infecció fúngica o bacteriana secundària, immunosupressió, o limfopènia greu
• El tractament hauria de ser a dosis baixes o moderades (dosi de metilprednisolona entre 0,5 i 1 mg/kg al dia, o equivalent) amb una durada d’un màxim de set dies.

No obstant això, no hi ha unanimitat en la proposta de recomanacions en aquest sentit. Per exemple, un grup de treball de l’American Thoracic Society ha publicat un protocol d’abordatge de la COVID-19 basat en el consens i en resposta a l’escassetat d’evidència empírica de la qual es disposa en l’actualitat [17]. En aquest document el grup de treball no va arribar al consens necessari per a formular una recomanació ni a favor ni en contra del tractament amb corticoesteroides degut als resultats contradictoris en la literatura científica, i es fa ressò d’altres recomanacions en contra d’aquesta intervenció per part de l’OMS [18], o el CDC estatunidenc que només contempla el seu ús en situacions com la de l’abordatge d’una exacerbació de la MPOC o el xoc sèptic [19].

En aquesta última situació la Surviving Sepsis Campaign ha publicat unes recomanacions específiques per a pacients amb COVID-19 amb les següents recomanacions específiques [20]:

• En adults amb la COVID-19 i xoc sèptic refractari, es suggereixi l’ús de dosis baixes de corticosteroides (hidrocortisona en dosis diàries de 200mg administrada en infusió o en dosis intermitents) [recomanació feble recolzada per evidència de molt baixa qualitat].
• En adults amb la COVID-19 i en ventilació mecànica i insuficiència respiratòria (sense síndrome de dificultat respiratòria aguda), es suggereix no utilitzar de manera rutinària corticosteroides sistèmics [recomanació feble recolzada per evidència de baixa qualitat].
• En adults amb la COVID-19 i en ventilació mecànica i síndrome de dificultat respiratòria aguda, es suggereix utilitzar de manera rutinària corticosteroides sistèmics [recomanació feble recolzada per evidència de baixa qualitat; encara que en aquest cas s’especifica el desacord en el grup elaborador per formular una recomanació en aquesta direcció fins no disposar d’evidència més apropiada].

Referències

[1] Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):473-475. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30317-2.

[2] Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, Sindi AA, Almekhlafi GA, Hussein MA, Jose J, Pinto R, Al-Omari A, Kharaba A, Almotairi A, Al Khatib K, Alraddadi B, Shalhoub S, Abdulmomen A, Qushmaq I, Mady A, Solaiman O, Al-Aithan AM, Al-Raddadi R, Ragab A, Balkhy HH, Al Harthy A, Deeb AM, Al Mutairi H, Al-Dawood A, Merson L, Hayden FG, Fowler RA; Saudi Critical Care Trial Group. Corticosteroid Therapy for Critically Ill Patients with Middle East Respiratory Syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Mar 15;197(6):757-767. DOI: 10.1164/rccm.201706-1172OC.

[3] Lee DT, Wing YK, Leung HC, Sung JJ, Ng YK, Yiu GC, Chen RY, Chiu HF. Factors associated with psychosis among patients with severe acute respiratory syndrome: a case-control study. Clin Infect Dis. 2004 Oct 15;39(8):1247-9. DOI: 10.1086/424016

[4] Lee N, Allen Chan KC, Hui DS, Ng EK, Wu A, Chiu RW, Wong VW, Chan PK, Wong KT, Wong E, Cockram CS, Tam JS, Sung JJ, Lo YM. Effects of early corticosteroid treatment on plasma SARS-associated Coronavirus RNA concentrations in adult patients. J Clin Virol. 2004 Dec;31(4):304-9. DOI: 10.1016/j.jcv.2004.07.006

[5] Ni YN, Chen G, Sun J, Liang BM, Liang ZA. The effect of corticosteroids on mortality of patients with influenza pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2019 Mar 27;23(1):99. DOI: 10.1186/s13054-019-2395-8.

[6] Shang L, Zhao J, Hu Y, Du R, Cao B. On the use of corticosteroids for 2019-nCoV pneumonia. Lancet. 2020 Feb 29;395(10225):683-684. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30361-5.

[7] Chen RC, Tang XP, Tan SY, Liang BL, Wan ZY, Fang JQ, Zhong N. Treatment of severe acute respiratory syndrome with glucosteroids: the Guangzhou experience. Chest. 2006 Jun;129(6):1441-52. DOI: 10.1378/chest.129.6.1441

[8] Li H, Yang SG, Gu L, Zhang Y, Yan XX, Liang ZA, Zhang W, Jia HY, Chen W, Liu M, Yu KJ, Xue CX, Hu K, Zou Q, Li LJ, Cao B, Wang C; National Influenza A(H1N1)pdm09 Clinical Investigation Group of China. Effect of low-to-moderate-dose corticosteroids on mortality of hospitalized adolescents and adults with influenza A(H1N1)pdm09 viral pneumonia. Influenza Other Respir Viruses. 2017 Jul;11(4):345-354. DOI: 10.1111/irv.12456.

[9] Siemieniuk RA, Meade MO, Alonso-Coello P, Briel M, Evaniew N, Prasad M, Alexander PE, Fei Y, Vandvik PO, Loeb M, Guyatt GH. Corticosteroid Therapy for Patients Hospitalized With Community-Acquired Pneumonia: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med. 2015 Oct 6;163(7):519-28. DOI: 10.7326/M15-0715.

[10] https://clinicaltrials.gov/show/NCT04273321

[11] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04323592

[12] http://apps.who.int/trialsearch/Trial2.aspx?TrialID=ChiCTR2000029656

[13] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04325061

[14] https://clinicaltrials.gov/show/NCT04327401

[15] https://apps.who.int/trialsearch/Trial2.aspx?TrialID=ChiCTR2000030481

[16] Zhao JP, Hu Y, Du RH, Chen Z, Jin Y, Zhou M, Zhang J, Qu J, Cao B. Expert consensus on the use of corticosteroid in patients with 2019-nCoV pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020; 43(3): 183 – 4 DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001‑0939.2020.03.008.

[17] International Task Force on COVID‐19. COVID‐19: Interim Guidance on Management Pending Empirical Evidence. From an American Thoracic Society‐led International Task Force, Updated April 3, 2020. Dispobible en https://www.thoracic.org/professionals/clinical-resources/disease-related-resources/covid-19-guidance.pdf

[18] WHO. Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when COVID-19 disease is suspected. Interim Guidance. 13 March 2020. Disponible en https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/clinical-management-of-novel-cov.pdf

[19] CDC. Interim Clinical Guidance for Management of Patients with Confirmed Coronavirus Disease (COVID-19). 3 April 2020. Disponible https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/clinical-guidance-management-patients.html

[20] Alhazzani, W., Møller, M.H., Arabi, Y.M. et al. Surviving Sepsis Campaign: guidelines on the management of critically ill adults with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Intensive Care Med (2020). DOI: 10.1007/s00134-020-06022-5

Aquesta informació ha estat redactada per investigadors del Centre Cochrane Iberoamericà per contribuir a sintetitzar i actualitzar els resultats de la recerca disponible en relació amb la pandèmia provocada pel coronavirus SARS-CoV-2. Cap altra institució o organisme queda compromès pel contingut d’aquesta informació.