Data d’elaboració: 27 de març de 2020.
CONTEXT
La hidroxicloroquina, derivada de la cloroquina, s’ha usat per tractar malalties autoimmunes i per la seva capacitat d’actuar com a immunomodulador se l’ha proposada com a un tractament potencial per a la infecció provocada pel nou coronavirus SARS-CoV-2. A l’espera de que es puguin conèixer els resultats dels assaigs clínics en marxa que s’han registrat en el Clinical Trial Registry xinès, és necessari saber quina pot ser la seva acció antiviral i els possibles resultats d’estudis clínics.
METODOLOGIA
Consulta (19 de març) a UpToDate, PubMed i registres d’assaigs. Cribratge de citacions d’estudis rellevants.
EVIDÈNCIA CLÍNICA
Un equip de recerca en malalties infeccioses francès ha avançat els resultats d’un assaig clínic obert no aleatoritzat en el que es van tractar 26 pacients adults amb COVID-19 (sis dels quals eren asimptomàtics) amb una combinació d’hidroxicloroquina i azitromicina (número de registre a EU Clinical Trials Register 2020-000890-25) [1].
En l’estudi es va tractar amb 600 mg diaris d’hidroxicloroquina (200 mg tres cops al dia) durant 10 dies a 20 casos francesos amb confirmació per PCR de COVID-19 i se’ls prenia una mostra amb un hisop nasal per controlar la càrrega viral del virus. Els pacients podien rebre tractament simptomàtic o amb antibiòtics per a prevenir una sobre infecció a criteri clínic.
Els motius definits d’exclusió van ser els de contraindicació al tractament (la publicació especifica retinopatia, deficiència G6PD i prolongació del QT) i les dones embarassades o lactants. Es va calcular una grandària de la mostra de 48 pacients per a poder detectar una reducció del 50% en els pacients amb càrrega viral després de set dies.
D’acord amb l’evolució del pacient, es va administrar azitromicina (500 mg en el primer dia, seguits de 250 mg diaris en els quatre dies següents) en sis dels pacients per evitar una sobre infecció bacteriana. Es va establir un grup control amb 16 pacients que no havien rebut el tractament en un altre centre o persones que havien rebutjat participar en l’estudi. L’esdeveniment d’interès va ser la presència del virus sis dies després d’entrar a l’estudi, que va tenir un seguiment de 14 dies.
Tot i que es van avaluar totes les dades dels participants, els investigadors van perdre a sis pacients tractats amb hidroxicloroquina en el seguiment, d’acord amb el que descriuen, per la interrupció del tractament (tres van ingressar a la UCI, un va morir en el tercer dia de l’estudi tot i ser negatiu a PCR en el dia dos, un pacient va demanar l’alta voluntària al tercer dia de l’estudi havent donat resultats negatiu a PCR en els dies anteriors, i un darrer pacient va voler interrompre el tractament als tres dies per nàusees).
La majoria de participants van ser homes (41%) amb una mitjana de 45 anys. El 16% van ser asimptomàtics, dos terceres parts tenien infeccions altes del sistema respiratori i en els pacients amb infeccions baixes es va diagnosticar una pneumònia. L’única diferència entre els pacients tractats i els del grup control va ser la de la major edat en els que van rebre la hidroxicloroquina (51 enfront a 37 anys). La concentració sèrica mitjana de hidroxicloroquina en els 20 pacients tractats va ser de 0,46 ± 0.2 µg / ml.
Els investigadors descriuen una reducció significativa de la dels pacients amb una PCR negativa entre aquells tractats (i especialment en els que van rebre la combinació amb azitromicina) en comparació als del grup control a partir del tercer dia de participació en l’estudi:
Els investigadors descriuen el cas específic d’un pacient que tot i estar en tractament amb hidroxicloroquina mostrava una PCR positiva en el sisè dia d’estudi. En el vuitè dia es va afegir azitromicina al seu règim de tractament i el dia següent va mostrar una PCR negativa.
Tanmateix, el disseny, la planificació i la comunicació dels resultats d’aquest estudi, ha rebut multitud de crítiques. El principal té a veure amb el fet que l’estudi no fos aleatoritzat, ja que fa que tingui un considerable risc de biaix de selecció, per no contemplar una anàlisi adequada dels possibles factors de confusió o per una tria inadequada dels participants del grup control.
El mateix grup de recerca acaba de publicar els resultats d’una cohort de 80 pacients amb confirmació per PCR a SARS-CoV-2 (amb una mitjana d’edat de 52 anys i amb una comorbiditat de risc per al pronòstic de la COVID-19), que van rebre un tractament de hidroxicloroquina (600 mg diaris durant 10 dies) i azitromicina (500 mg el primer dia, seguits de 250 mg diaris els quatre dies següents) [2].
Es van classificar els participants d’acord amb la seva gravetat (el 92% patien una malaltia lleu, només quatre pacients van ser asimptomàtics i els pacients més greus (18%) també van rebre tractament antibiòtic) i la presència de infeccions del tracte respiratori altes o baixes, i també es va registrar si necessitaven d’oxigen, si ingressaven en una unitat de cures intensives, la durada del seu ingrés i quants d’ells morien. En el moment de començar la participació en l’estudi es va fer a tots el pacients una tomografia computeritzada toràcica de baixa dosis, un ECG (repetit als dos dies de començar el tractament) per valorar possibles elevacions QT, i per altra banda se’ls prenien mostres a la nasofaringe amb hisops per a fer les PCR. Tot i que es va establir un protocol per a donar l’alta als participants, aquest es va flexibilitzar durant l’estudi en dues ocasions, el que fa sospitar que la simptomatologia dels pacients no era molt severa. L’estudi va tenir com a esdeveniments d’interès l’empitjorament simptomàtic (amb requeriment d’oxigen o ingrés a UCI), nivell de contagi dels pacients (en tots aquells amb un valor de la PCR > 34), i la durada de l’ingrés a l’UCI. Com que l’estudi no va ser registrat en cap plataforma d’estudis no es pot valorar si l’estudi va respondre a un protocol pre-definit.
El tractament combinat amb hidroxicloroquina i azitromicina es va iniciar de mitjana 5 dies després d’iniciar-se la simptomatologia i es va completar el tractament en tots els pacients tret d’un per una sospita d’una possible interacció medicamentosa. La majoria de pacients (81%) van tenir un resultat favorable del tractament i es van donar d’alta d’acord amb el protocol establert. Només el 15% dels pacients van necessitar oxigenoteràpia i tres van ingressar a la UCI (amb una mitjana de 4.6 dies d’estada). A banda d’aquests resultats, es va observar una notable caiguda de la càrrega viral als pocs dies de tractament, amb el 83% dels participants amb una PCR negativa el setè dia de tractament, i el 93% el vuitè. La capacitat de contagi dels pacients va ser considerable a partir del sisè dia de tractament i només dos pacients amb PCR > 34 en el desè dia.
Tot i aquests resultats, cal remarcar les limitacions d’aquest estudi, en tractar-se d’un nou estudi no aleatoritzat que inclou un nombre de pacients no especificats que també es van incloure en l’assaig anterior (amb el conseqüent risc de biaix de selecció). En aquest cas en concret, la publicació dels resultats presenta una sèrie de limitacions que fan dubtar de la fiabilitat dels resultats, com el nombre no determinat de participants als que no se’ls van prendre mostres per a les PCR, o la manca d’una descripció dels efectes adversos (només s’inclou en una taula el nombre de possibles efectes adversos en el 5% dels participants).
Per una altra banda s’han publicat els resultats de l’assaig clínic aleatoritzat NCT04261517 en llengua xinesa [3]. En aquest assaig es va aleatoritzar a 30 pacients amb COVID-19 confirmada a un grup que, a banda de l’atenció habitual, rebia un tractament amb hidroxicloroquina (400 mg diaris durant 5 dies) o a un altre grup en el què rebien les cures habituals. L’esdeveniment principal de l’estudi va ser la negativització del virus als set dies d’haver començat la participació en l’estudi (si bé el protocol de l’estudi també havia registrat com esdeveniment principal d’interès la mortalitat 14 dies després d’haver començat la participació en l’estudi).
Al final de l’estudi el nombre de pacients amb una PCR negativa va ser molt similar entre aquells que havien rebut el tractament amb hidroxicloroquina o l’atenció habitual (13/15 enfront a 14/15, RR 0,93, IC95% 0,73 a 1,18). El temps d’ingrés fins a la negativització també va similar entre els grups (4 dies (1 a 9) enfront de 2 dies (1 a 4)), així com els dies fins a la normalització de la temperatura corporal (1 dia en tots dos grups). El resum de l’estudi també descriu una proporció similar d’efectes adversos entre els grups (quatre pacients en el grup de hidroxicloroquina amb diarrea o funció hepàtica alterada enfront de tres en el grup control). A falta de disposar d’una traducció d’alguns aspectes de l’estudi, sembla un estudi amb una grandària de la mostra molt limitada com per poder oferir resultats concloents.
En un estudi in vitro usant un cultiu de SARS-CoV-2 en cèl·lules Vero, la hidroxicloroquina ha mostrat una major potència que la cloroquina per inhibir el coronavirus del SARS-CoV-2 [4]. En l’estudi es va dissenyar un model farmacocinètic PBPK per simular cinc dosis diferents de concentració d’hidroxicloroquina en fluid pulmonar per avaluar el règim més eficaç en comparació a la cloroquina.
D’acord amb un model PBPK una dosis de carga de 400 mg orals de sulfat de hidroxicloroquina (EC50=0.72μM) dos cops el primer dia, seguits d’una dosi de manteniment de 200 mg dos cops al dia durant quatre dies podria ser la dosis per al SARS-CoV-2, mostrant una potència tres cops superior que un règim basat en cinc dies amb un de tractament de 500 mg orals de fosfat de cloroquina (EC50=5.47μM) dos cops al dia.
Específicament, tant la hidroxicloroquina com la cloroquina van mostrar una bona activitat antiviral in vitro i van reduir la replicació viral en una relació concentració depenent (valor EC50 per a cloroquina van ser de 23.90μM a les 24 i de 5.47μM a les 48 hores, mentre que per a la hidroxicloroquina van ser de 6.14μM a les 24 i de 0.72μM a les 48 hores). L’activitat pre tractament in vitro va ser millor en el cas de la hidroxicloroquina (valor EC50 per a cloroquina van ser de >100μM a les 24 i de 18.01μM a les 48 hores, mentre que per a la hidroxicloroquina van ser de 6.25μM a les 24 i de 5.85μM a les 48 hores), tot i que amb períodes d’incubació més llargs els valors EC50 van reduir-se en tots dos fàrmacs.
En un altre estudi in vitro amb cultiu del virus en cèl·lules VeroE6, després de comprovar que els dos fàrmacs tenien un concentració citotòxica similar (CC50 de 273.20μM per cloroquina i de 249.50μM per a hidroxicloroquina), van comparar les corbes de dosi resposta dels fàrmacs a partir de quatre escenaris de multiplicitat de la infecció (MOIs) [5]. En tots aquest MOIs (0.01, 0.02, 0.2 i 0.8) l’EC50 de la cloroquina va ser més baixa que la de la hidroxicloroquina (2.71 enfront de 4.51 μM, 3.81 enfront de 4.06 μM, 7.14 enfront de 17.31 μM, i 7.36 enfront de 12.96 μM, respectivament), i van ser estadísticament significatives en els MOIs de 0.01 (P < 0.05) i de 0.2 (P < 0.001). L’índex de selectivitat (CC50/EC50) va ser superior per a la cloroquina que per a la hidroxicloroquina en tots els MOIs (0.01 100.81 enfront de 55.32, 0.02 71.71 enfront de 61.45, 0.2 38.26 enfront de 14.41, 0.8 37.12 enfront de 19.25).
Referències
[1] Gautret et al. (2020) Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID‐19: results of an open‐label non‐randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents – In Press 17 March 2020 – DOI : 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
[2] Gautret et al. (2020) Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: an observational study. Uploaded to https://www.mediterranee-infection.com/pre-prints-ihu/
[3] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04261517
[4] Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P, Liu X, Zhao L, Dong E, Song C, Zhan S, Lu R, Li H, Tan W, Liu D. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020 Mar 9. pii: ciaa237. doi: 10.1093/cid/ciaa237.
[5] Liu, J., Cao, R., Xu, M. et al. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov 6, 16 (2020). https://doi.org/10.1038/s41421-020-0156-0
Aquesta informació ha estat redactada per investigadors del Centre Cochrane Iberoamericà per contribuir a sintetitzar i actualitzar els resultats de la recerca disponible en relació amb la pandèmia provocada pel coronavirus SARS-CoV-2. Cap altra institució o organisme queda compromès pel contingut d’aquesta informació.
