Data d’elaboració: 24 d’abril de 2020
CONTEXT
Les complicacions de la COVID-19 s’associen amb quadres greus de febre i pneumònia que pot derivar a una síndrome de dificultat respiratòria aguda (SDRA). S’han observat manifestacions semblants a la síndrome per alliberament de citocines (o “tempesta de citocines”) similars a les de pacients infectats amb altres coronavirus (SARS-CoV i MERS-CoV), així com en pacients amb leucèmia que reben teràpia de cèl·lules T modificades.
Les complicacions poden caracteritzar-se SDRA i secundàriament per una síndrome de linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH). A més, en pacients greus per COVID19 també es pot observar fallada multiorgànica. Es desconeix si aquesta fallada multiorgànica és conseqüència directa del dany tissular directe induït pel coronavirus, de la “tempesta de citocines”, o dels efectes sinèrgics de tots dos. En aquest document, es resumeixen dos articles recents que descriuen les característiques bàsiques d’aquestes complicacions. [1, 2]
INFORMACIÓ D’INTERÈS
El SARS-CoV2 utilitza el receptor de la carboxipeptidasa relacionada amb l’enzim convertidor d’angiotensina (ACE2) per introduir-se en les cèl·lules humanes. Aquest receptor s’expressa àmpliament en teixits del pulmó i cor, però també en algunes cèl·lules hematopoètiques (inclosos els monòcits i macròfags) i dendrites [1].
La infecció pel coronavirus SARS-CoV-2 de monòcits, macròfags i cèl·lules dendrítiques, a través de la seva unió amb l’ACE2, dóna com a resultat l’activació i secreció de la citocina IL-6, que és un biomarcador d’infecció severa. La IL-6 té importants propietats que estimulen l’activitat inflamatòria ja que actua directament en el fetge i també promou l’activació d’una cascada de reaccions mitjançant dues vies diferents (cis i trans). Específicament, promou la diferenciació dels limfòcits T Helper (TH17) entre d’altres limfòcits (via cis) i també canvis en les cèl·lules endotelials dels vasos sanguinis entre altres cèl·lules (via trans). La conseqüència és una “tempesta de citocines” sistèmica que implica la secreció de substàncies que promouen la permeabilitat vascular i participen en la fisiopatologia de la hipotensió i la disfunció pulmonar en el SDRA [1].
La COVID 19 també s’associa a alteracions de la coagulació, de tal manera que fins al 71,4% de pacients que no sobreviuen a la infecció per la COVID-19 han manifestat una coagulació intravascular disseminada amb altes concentracions en sang de dímer D i productes de la degradació de la fibrina [3]. No obstant això, es desconeix si la SARS-CoV-2 és capaç d’infectar directament a les cèl·lules endotelials dels vasos sanguinis i conduir a alteracions de la coagulació [2].
La síndrome de linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) és una conseqüència de la “tempesta de citocines” i es caracteritza per recompte baix de cèl·lules sanguínies (citopènia) i insuficiència multiorgànica, que afecta el pulmó, fetge, ronyó i cor. En adults, la SHLH es desencadena amb més freqüència per infeccions virals greus, però també ocorre en pacients amb leucèmia que reben teràpia amb cèl·lules T modificades. A més de les citocines sèriques elevades, les altes concentracions de ferritina són característiques d’aquesta síndrome. Els macròfags que expressen CD163 són la font de ferritina, de manera que el SHLH es coneix alternativament com a síndrome d’activació de macròfags. En aquest sentit, una ferritina sèrica elevada també és un biomarcador de mal pronòstic [4].
S’ha suggerit que la mort cel·lular i l’esgotament dels limfòcits T és el resultat d’una activació defectuosa d’aquests a causa de la disfunció de les cèl·lules dendrítiques. També s’ha postulat que el virus pugui infectar directament als limfòcits [2]. En qualsevol cas, es produeix una limfopènia que és signe de mal pronòstic [1, 2]. Aquesta associació no és específica només dels coronavirus, també es va observar en la pandèmia de l’2009 produïda pel virus influenza A (H1N1) [1].
Alguns estudis d’autòpsia han revelat diferents alteracions multiorgàniques com atròfia de la melsa, necrosi dels ganglis limfàtics hilars, hemorràgia focal al ronyó, hepatomegàlia amb infiltració cel·lular inflamatòria, edema i dispersió de les neurones cerebrals. Altres estudis han identificat partícules de virus SARS-CoV-2 en mostres respiratòries, així com en femta i orina. Això suggereix que el virus a més de la tempesta de citocines pot causar dany directe a diferents òrgans mitjançant la disseminació sanguínia [2].
Basant-se en els mecanismes fisiopatològics que es coneixen en relació amb la infecció pel coronavirus SARS-CoV2, es postulen diferents tractaments, entre els quals destaquen els immunomoduladors. Aquests s’han fet servir empíricament amb èxit per al tractament de la SHLH de pacients tractats amb limfòcits modificats del propi pacient amb càncer perquè actuïn com a antígens tumorals i desencadenin una resposta immune antitumoral. Hi ha una varietat de immunomoduladors com el tocilizumab, siltuximab o sarilumab, que inhibeixen a diferents nivells la cascada de reaccions induïda per la IL-6. De moment s’estan desenvolupant una mica més d’una vintena d’assaigs clínics amb aquests fàrmacs, sense que de moment hi hagi proves concloents sobre la seva eficàcia i seguretat. [1, 5, 6]
Atès que el virus penetra en les cèl·lules a través de la unió a nivell de la membrana cel·lular amb l’enzim de conversió de l’Angiotensina II (ECA2), també hi ha interès en conèixer quins són els efectes sobre el virus SARS-CoV-2 de fàrmacs que s’utilitzen habitualment per a la hipertensió arterial o la insuficiència cardíaca com són els inhibidors de l’enzim de conversió de l’Angiotensina I a la II (ECA) i els inhibidors dels receptors de l’Angiotensina [2]. Alguns investigadors han suggerit que els inhibidors de l’ECA podrien beneficiar a aquests pacients al reduir la inflamació pulmonar, encara que altres han argumentat que podrien facilitar l’entrada viral a les cèl·lules al regular els nivells de ACE2. No obstant això, hi ha molt poca evidència clínica sobre el risc de tractar a pacients amb COVID-19 amb aquest tipus de fàrmacs [2].
Referències
[1] Moore BJB, June CH. Cytokine release syndrome in severe COVID-19. Science. 2020 Apr 17. pii: eabb8925. doi: 10.1126/science.abb8925.[2] Li H, Liu L, Zhang D, Xu J, Dai H, Tang N, Su X, Cao B. SARS-CoV-2 and viral sepsis: observations and hypotheses. Lancet. 2020 Apr 17. pii: S0140-6736(20)30920-X. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30920-X
[3] Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020 Apr;18(4):844-847. DOI: 10.1111/jth.14768
[4] Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 2020 Mar 3. DOI: 10.1007/s00134-020-05991-x
[5] Thorlund K, Dron L, Park J, Hsu G, Forrest J, Mills EJ. A real-time dashboard of clinical trials for COVID-19. Lancet Digital Health. DOI: 10.1016/S2589-7500(20)30086-8
[6] Cochrane COVID-19 Study Register, consultat el 24 d’abril 2020
Aquesta informació ha estat redactada per investigadors del Centre Cochrane Iberoamericà per contribuir a sintetitzar i actualitzar els resultats de la recerca disponible en relació amb la pandèmia provocada pel coronavirus SARS-CoV-2. Cap altra institució o organisme queda compromès pel contingut d’aquesta informació.
