Una métrica de resonancia identifica daño temprano y multifactorial en la sustancia blanca en el Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer se ha estudiado tradicionalmente como una patología que afecta principalmente a la sustancia gris del cerebro, donde se localizan los cuerpos neuronales y donde se acumulan algunas de las lesiones más características de la enfermedad. Sin embargo, cada vez hay más evidencia de que la sustancia blanca también se altera en fases tempranas del proceso neurodegenerativo.

Un estudio liderado por el grupo de Imagen y Envejecimiento Cerebral del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) ha analizado estas alteraciones mediante una métrica de resonancia magnética de difusión denominada PSMD —siglas en inglés de peak width of skeletonized mean diffusivity—, que permite detectar cambios microscópicos en los tractos de sustancia blanca que pueden no ser visibles en una resonancia convencional.

Los resultados, publicados en la revista Alzheimer’s & Dementia, muestran que el PSMD identifica alteraciones tempranas de la sustancia blanca tanto en el Alzheimer esporádico como en el asociado al síndrome de Down. En esta última población, los cambios se observan alrededor de los 38 años, aproximadamente 15 años antes de la edad a la que suele manifestarse clínicamente la demencia asociada al Alzheimer.

«Este estudio refuerza la idea de que la enfermedad de Alzheimer no afecta únicamente a la sustancia gris. La sustancia blanca también se altera de forma temprana y puede aportar información muy relevante sobre la progresión de la enfermedad», explica el Dr. Alexandre Bejanin, jefe del grupo de Imagen y Envejecimiento Cerebral del IR Sant Pau y autor de correspondencia del trabajo.

El estudio ha sido realizado con 496 participantes procedentes de dos cohortes de Sant Pau: la Down-Alzheimer Barcelona Neuroimaging Initiative (DABNI) y la Sant Pau Initiative on Neurodegeneration (SPIN). En total, se analizaron 150 personas cognitivamente sanas, 118 pacientes con Alzheimer esporádico y 228 adultos con síndrome de Down.

El síndrome de Down como modelo de Alzheimer

El síndrome de Down constituye una población especialmente relevante para estudiar la enfermedad de Alzheimer. La trisomía del cromosoma 21 implica una copia adicional del gen APP, relacionado con la producción de beta-amiloide, una de las proteínas clave en la enfermedad. Por este motivo, las personas con síndrome de Down presentan una acumulación muy temprana de patología amiloide y un riesgo muy elevado de desarrollar Alzheimer a lo largo de la vida.

Esta evolución más predecible convierte al síndrome de Down en un modelo único para estudiar las fases iniciales del Alzheimer y comprender mejor qué cambios cerebrales aparecen antes de los síntomas. Además, esta población presenta con frecuencia angiopatía amiloide cerebral, una alteración vascular producida por el depósito de amiloide en los vasos sanguíneos del cerebro, que también puede contribuir al daño de la sustancia blanca.

«El síndrome de Down nos ofrece una oportunidad única para estudiar fases muy iniciales de la enfermedad de Alzheimer, porque su evolución biológica es más predecible. Esto nos permite analizar cambios que, en la población general, son mucho más difíciles de detectar antes de que aparezcan los síntomas», apunta el Dr. Bejanin.

Hasta ahora, el PSMD se había estudiado en distintas enfermedades asociadas al daño de la sustancia blanca y a la enfermedad cerebral de pequeño vaso, incluida la angiopatía amiloide cerebral, pero no se había aplicado de forma amplia en personas con síndrome de Down. «En síndrome de Down no se había estudiado esta métrica. Por eso quisimos compararla también con el Alzheimer esporádico, para ver si lo que observábamos en esta población seguía un patrón similar y podía ayudarnos a entender mecanismos compartidos de la enfermedad», señala la Dra. Alejandra Morcillo-Nieto, primera autora del estudio e investigadora del grupo de Imagen y Envejecimiento Cerebral del IR Sant Pau.

Una herramienta para captar cambios microscópicos

El PSMD se obtiene a partir de imágenes de difusión, una modalidad de resonancia magnética que analiza el movimiento de las moléculas de agua en el tejido cerebral. En la sustancia blanca sana, este movimiento está condicionado por la organización de los axones y la mielina. Cuando existe daño axonal, pérdida de mielina o alteraciones microvasculares, la difusión se vuelve más heterogénea.

«El PSMD se centra en los tractos de la sustancia blanca y proporciona un valor global por individuo. Esto lo convierte en una métrica relativamente sencilla de calcular y potencialmente útil como herramienta complementaria, tanto en investigación como en el contexto clínico o de ensayos clínicos», explica la Dra. Morcillo-Nieto. A diferencia de otras métricas de difusión más utilizadas en análisis de grupo, el PSMD ofrece una medida global para cada persona, lo que puede facilitar su interpretación y su posible incorporación como marcador complementario en estudios clínicos.

Uno de los principales intereses de esta medida es que puede detectar alteraciones microestructurales antes de que el daño sea visible mediante técnicas convencionales de resonancia. En el estudio, especialmente en las personas con síndrome de Down, el PSMD identificó alteraciones en casos en los que todavía no se observaban hiperintensidades de la sustancia blanca, unas lesiones visibles en resonancia que suelen relacionarse con daño vascular y pérdida de integridad del tejido cerebral.

«La difusión ya es, de base, más sensible a cambios sutiles que otras secuencias convencionales. El interés del PSMD es que aporta un valor global y puede detectar alteraciones que todavía no vemos como lesiones claras en la resonancia estructural», añade la investigadora.

Cambios detectables antes de los síntomas

El estudio muestra que el PSMD aumenta con la edad en todos los grupos estudiados, pero lo hace de forma especialmente marcada en las personas con síndrome de Down. En esta población, las diferencias respecto al grupo control comenzaron a observarse alrededor de los 38 años, aproximadamente 15 años antes de la edad a la que suele manifestarse clínicamente la demencia asociada al Alzheimer.

«Este es un resultado muy relevante, pero debe interpretarse con prudencia. El estudio no sigue todavía a las mismas personas a lo largo del tiempo, sino que compara participantes de distintas edades dentro de una población en la que la historia natural del Alzheimer está muy bien caracterizada. El siguiente paso será confirmarlo en estudios longitudinales», precisa Morcillo-Nieto.

El PSMD también fue más alto en las personas que ya presentaban síntomas de Alzheimer, tanto en la población general como en las personas con síndrome de Down. No obstante, una vez aparecidos los síntomas, la métrica no permitió diferenciar claramente entre las fases prodrómicas y la demencia.

Además, el aumento del PSMD se asoció con un peor rendimiento cognitivo global, tanto en la población con Alzheimer esporádico como en las personas con síndrome de Down. En este último grupo, los investigadores utilizaron pruebas neuropsicológicas adaptadas a las características de esta población, lo que permitió relacionar las alteraciones de la sustancia blanca con el funcionamiento cognitivo en ambos contextos clínicos.

«Lo que vemos es un aumento importante cuando se pasa de una fase sin síntomas a una fase sintomática. Después, aunque puede seguir aumentando, no parece ser una herramienta tan fina para clasificar la gravedad. Sería más un biomarcador precoz que un marcador de estadiaje», resume Morcillo-Nieto.

Un daño de origen multifactorial

El estudio también analizó la relación entre el PSMD y distintos biomarcadores en líquido cefalorraquídeo. El marcador que mostró una asociación más consistente fue el neurofilamento de cadena ligera (NfL), una proteína que se libera cuando se produce daño axonal. Esta relación refuerza la idea de que el PSMD está captando alteraciones estructurales relevantes en los tractos de sustancia blanca, formados principalmente por axones recubiertos de mielina.

Además, el PSMD se relacionó con biomarcadores clásicos de la enfermedad de Alzheimer, como beta-amiloide y tau, y con marcadores de activación glial e inflamación. En el caso de la tau, los investigadores observaron un resultado aparentemente inesperado en el Alzheimer esporádico: la asociación con pTau181 no aumentaba en paralelo al PSMD, sino que era inversa. Según los autores, una posible explicación es que este biomarcador puede alcanzar una fase de meseta y disminuir en etapas más avanzadas, cuando la pérdida neuronal reduce el tejido capaz de liberarlo al líquido cefalorraquídeo.

El PSMD también se asoció con microhemorragias cerebrales e hiperintensidades de la sustancia blanca, dos marcadores radiológicos vinculados al daño vascular y a la enfermedad cerebral de pequeño vaso. En conjunto, estos resultados apuntan a que el daño de la sustancia blanca en el Alzheimer no depende de un único mecanismo, sino que responde a una combinación de procesos neurodegenerativos, vasculares e inflamatorios.

«El daño de la sustancia blanca es multifactorial. Hay interacción entre la patología propia del Alzheimer, la angiopatía amiloide cerebral, el daño axonal y otros procesos vasculares. Todavía no sabemos qué aparece primero, si la alteración de la sustancia blanca favorece después la patología de Alzheimer o si es la patología de Alzheimer la que induce este daño. Probablemente hay una interacción entre ambas cosas», afirma la Dra. Morcillo-Nieto.

Una herramienta complementaria en el contexto de nuevos tratamientos

Los investigadores consideran que esta información puede ser especialmente relevante en el contexto actual, en el que están emergiendo nuevos tratamientos dirigidos contra la enfermedad de Alzheimer y aumenta la necesidad de contar con herramientas que permitan caracterizar mejor el estado cerebral de cada paciente. En este escenario, no basta con identificar la presencia de patología amiloide o tau, sino que también es importante conocer el grado de afectación de otros componentes del cerebro, como la sustancia blanca, el daño axonal o las alteraciones vasculares.

El PSMD no se plantea como una prueba diagnóstica aislada, sino como un biomarcador complementario que podría ayudar a monitorizar la evolución del daño cerebral. Al obtenerse a partir de imágenes de difusión, una secuencia que ya forma parte de muchos protocolos de resonancia, esta métrica podría incorporarse en estudios clínicos y ensayos para aportar información adicional sobre la integridad de la sustancia blanca y su posible evolución durante el seguimiento.

«En el contexto de los nuevos tratamientos, cada vez será más importante disponer de herramientas que nos ayuden a monitorizar no solo la patología clásica del Alzheimer, sino también el estado global del tejido cerebral. El PSMD puede aportar información complementaria sobre la sustancia blanca y contribuir a entender mejor cómo evoluciona el daño en cada paciente», señala Bejanin.

Además, los autores consideran que esta medida podría ser útil para estudiar la relación entre la enfermedad de Alzheimer, el daño vascular y posibles complicaciones asociadas a determinados tratamientos, en un contexto en el que la resonancia magnética tiene un papel creciente en el seguimiento de los pacientes. Aunque todavía son necesarios estudios longitudinales para validar su valor predictivo, el hecho de que el PSMD detecte alteraciones microestructurales antes de que aparezcan lesiones visibles en resonancia convencional lo convierte en una herramienta prometedora para monitorizar poblaciones de alto riesgo.

Una visión más completa del Alzheimer

El trabajo refuerza la idea de que la enfermedad de Alzheimer no afecta únicamente a la sustancia gris ni puede explicarse solo por la acumulación de amiloide y tau. La afectación de la sustancia blanca, el daño axonal, la angiopatía amiloide cerebral y la enfermedad cerebral de pequeño vaso forman parte de un proceso más complejo que debe estudiarse de forma integrada.

«Estos resultados nos obligan a pensar en la enfermedad de Alzheimer de una manera más global. Para comprender mejor su evolución, necesitamos incorporar herramientas que nos permitan estudiar no solo la patología clásica, sino también el daño vascular, axonal y de la sustancia blanca», concluye el Dr. Bejanin. El estudio abre la puerta a futuras investigaciones longitudinales para confirmar si las alteraciones del PSMD predicen la progresión clínica, la aparición de lesiones visibles en resonancia o el desarrollo de demencia, especialmente en poblaciones de alto riesgo como las personas con síndrome de Down.

Artículo de referencia:

Morcillo-Nieto AO, Franquesa-Mullerat M, Zsadanyi SE, Arriola-Infante JE, Vaqué-Alcázar L, Rozalem-Aranha M, Parra JA, Zhao Z, Arranz J, Rodríguez-Baz Í, Maure-Blesa L, Videla L, Barroeta I, Del Hoyo Soriano L, Benejam B, Fernández S, Sanjuan Hernandez A, Pertierra L, Giménez S, Santos-Santos M, Dols-Icardo O, Illán-Gala I, Alcolea D, Belbin O, Lleó A, Carmona-Iragui M, Fortea J, Bejanin A. Peak width of skeletonized mean diffusivity reveals early and multifactorial white matter injury across sporadic and Down syndrome-associated Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2026;22:e71507. https://doi.org/10.1002/alz.71507.