Un mapa espacial del pulmó revela els mecanismes cel·lulars que impulsen el dany i la fibrosi en la COVID-19 greu

El pulmón afectado por las formas mortales de COVID-19 no solo pierde células esenciales para respirar, sino que también cambia profundamente su organización interna y la manera en que sus células se comunican entre sí. Un estudio con participación del Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau), publicado en Nature Communications, ha trazado un mapa espacial de esta transformación y ha identificado algunos de los mecanismos moleculares que acompañan la progresión del daño y la fibrosis pulmonar.

El estudio, dirigido por el Dr. Manel Esteller, jefe del grupo de Epigenética del Cáncer del IR Sant Pau, profesor de investigación ICREA y catedrático de Genética en la Universitat de Barcelona (UB), cuenta con la participación de investigadores de distintas instituciones españolas y europeas. Los autores analizaron tejido pulmonar procedente de 19 pacientes fallecidos por COVID-19, siete con daño alveolar difuso (DAD) agudo y doce con DAD proliferativo, junto con muestras pulmonares de control. El DAD es la lesión pulmonar que aparece en formas graves de síndrome de dificultad respiratoria aguda y constituye una de las principales alteraciones observadas en los casos mortales de COVID-19.

En total, los investigadores estudiaron 91.068 regiones microscópicas del tejido pulmonar y utilizaron como referencia el Human Lung Cell Atlas para identificar y localizar 45 tipos celulares. A diferencia de los análisis transcriptómicos convencionales, que requieren disgregar el tejido y hacen que se pierda su organización original, la transcriptómica espacial conserva la posición de cada región analizada y permite relacionar la expresión de los genes con la arquitectura del pulmón.

«Lo que vemos es que la COVID-19 grave no provoca únicamente daño celular, sino una reorganización profunda del tejido pulmonar. Cambian las poblaciones de células presentes, su distribución y las señales que intercambian entre sí, y esta combinación nos ayuda a entender mejor cómo progresa el daño y por qué puede acabar produciéndose una fibrosis tan intensa», explica el Dr. Esteller.

Una profunda reorganización del tejido pulmonar

El análisis muestra que la progresión desde el pulmón normal hacia el DAD agudo y posteriormente el proliferativo va acompañada de una transformación profunda de la composición celular del tejido. Entre las células epiteliales, los investigadores observaron una disminución de los neumocitos alveolares de tipo 1 (AT1), responsables de buena parte del intercambio de oxígeno y dióxido de carbono entre el pulmón y la sangre. En cambio, aumentaban los neumocitos de tipo 2 (AT2) en el DAD proliferativo. Estas células pueden proliferar y actuar como progenitoras de los AT1 después de una lesión, de modo que este incremento refleja la puesta en marcha de mecanismos de reparación del epitelio alveolar.

«A medida que avanza el daño, vemos que se pierden células esenciales para el funcionamiento normal del pulmón, como las células endoteliales de los capilares o las células natural killer, mientras aumentan determinadas poblaciones de macrófagos y, de manera especialmente marcada, los fibroblastos peribronquiales», explica el Dr. Esteller. «Estos fibroblastos no solo se vuelven mucho más abundantes, sino que, además, se reorganizan formando nichos específicos dentro del tejido, un cambio que está estrechamente relacionado con la respuesta fibrótica que observamos en las fases más avanzadas de la enfermedad».

Una vía molecular que impulsa la fibrosis

La información espacial permitió a los investigadores analizar no solo qué células estaban presentes, sino también cómo se comunicaban entre sí a través de las interacciones entre ligandos y receptores. Este análisis identificó una firma de comunicación celular especialmente asociada al DAD proliferativo y enriquecida en la vía del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), uno de los principales mecanismos implicados en la reparación tisular y en el desarrollo de fibrosis cuando su activación es excesiva o persistente.

Dentro de esta vía, el estudio revela un desequilibrio entre dos reguladores con funciones contrapuestas. En el DAD proliferativo aumenta la actividad de SMAD3, que favorece la producción de matriz extracelular, la reparación tisular y la formación de fibrosis, mientras disminuye SMAD7, que actúa como freno de la señalización profibrótica TGF-β/SMAD3.

«Lo que vemos es que el pulmón pone en marcha mecanismos para reparar el daño, pero en los casos más graves esta respuesta puede acabar favoreciendo la formación de tejido fibroso y dificultando la recuperación de su estructura normal», señala el Dr. Esteller. «Identificar las señales que impulsan este proceso nos ayuda a entender mejor por qué puede desarrollarse una fibrosis tan intensa y señala puntos concretos que podrían estudiarse en el futuro para intentar frenarla».

Los investigadores identificaron, además, la interacción TIMP1-CD63 como uno de los principales componentes de esta firma profibrótica. A partir de todos estos datos reconstruyeron una red de señalización dentro de los fibroblastos peribronquiales en la que la activación del receptor ITGB1 se relaciona con cambios en SMAD3 y SMAD7 y con la activación de quinasas como ILK, AKT1, MAP2K4 y MAPK14. Algunos de estos componentes podrían convertirse en dianas para futuras investigaciones dirigidas a limitar la fibrosis pulmonar.

El pulmón intenta regenerar los alvéolos

La misma aproximación ha permitido reconstruir otro proceso que tiene lugar simultáneamente a la inflamación y la fibrosis, el intento del pulmón de reparar el epitelio alveolar destruido. Los investigadores analizaron la transición de los neumocitos AT2 hacia los AT1 y, combinando la expresión génica con la posición de las células dentro del tejido, pudieron identificar distintos estados de diferenciación. Algunas regiones mostraban células todavía en fases intermedias, mientras que otras presentaban marcadores propios de una maduración más avanzada, como CAV1, característico de los neumocitos AT1 maduros. Los resultados indican que, incluso en pulmones con una enfermedad muy avanzada, se mantienen activos programas destinados a regenerar el epitelio alveolar, aunque el proceso no se produce de manera uniforme en todo el tejido y puede ser incompleto.

«El pulmón no permanece pasivo ante la lesión. Hemos podido seguir sobre el mismo tejido el intento de los neumocitos de tipo 2 de generar nuevas células de tipo 1 y reconstruir el epitelio alveolar», explica el Dr. Esteller. «El problema es que, en estos pacientes, este proceso de regeneración convive con una alteración profunda de la comunicación celular y con una respuesta fibrótica muy intensa, de modo que la arquitectura normal del pulmón no llega a recuperarse».

Cambios diferentes de los de otras enfermedades pulmonares

Para saber hasta qué punto las alteraciones observadas eran propias de la COVID-19 grave o formaban parte de una respuesta general del pulmón ante una lesión, los investigadores compararon sus resultados con ocho casos de daño alveolar difuso no relacionado con COVID-19 y con muestras de fibrosis pulmonar idiopática. Las diferencias fueron especialmente claras en los fibroblastos. En la COVID-19 proliferativa predominaban los fibroblastos peribronquiales y estos formaban nichos específicos dentro del tejido, mientras que en el daño alveolar de otras causas predominaban los fibroblastos alveolares y, en la fibrosis pulmonar idiopática, los fibroblastos peribronquiales tampoco se organizaban de la misma manera.

«La comparación con otras enfermedades pulmonares nos permite ver que no estamos ante una fibrosis idéntica en todos los casos», explica el Dr. Esteller. «En la COVID-19 grave encontramos una combinación particular de tipos celulares, señales moleculares y formas de organización del tejido. Esto es importante porque nos ayuda a distinguir qué cambios forman parte de una respuesta general ante el daño y cuáles parecen estar más estrechamente relacionados con esta enfermedad».

Esta conclusión se reforzó comparando también los programas de regulación génica con datos de más de 1,4 millones de células del Human Lung Cell Atlas procedentes de pulmones sanos y de pacientes con COVID-19, neumonía no relacionada con COVID-19, fibrosis pulmonar idiopática y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. En este análisis, algunos de los mecanismos identificados en el estudio, entre ellos el patrón de mayor actividad de SMAD3 y menor actividad de SMAD7, mostraron una asociación especialmente marcada con la COVID-19.

El estudio se ha llevado a cabo principalmente con muestras post mortem y las diferentes fases del daño pulmonar proceden de pacientes distintos, de modo que no permite seguir directamente la evolución de la enfermedad en una misma persona. Los autores señalan, además, que las diferencias clínicas entre los grupos dificultan separar por completo los efectos específicos de la infección de otros factores como las comorbilidades, la duración de la enfermedad o las infecciones pulmonares secundarias.

«Este trabajo nos ofrece una visión mucho más completa de lo que ocurre dentro del pulmón en las formas más graves de COVID-19, porque podemos observar al mismo tiempo qué células están presentes, dónde se encuentran y cómo se comunican», concluye el Dr. Esteller. «Pero, más allá de esta enfermedad concreta, demuestra el potencial de la transcriptómica espacial para estudiar cómo se organiza un tejido enfermo y para identificar mecanismos que pueden quedar ocultos cuando analizamos las células de manera aislada».

Artículo de referencia:

Garcia-Prieto CA, Musulen E, Grases D, Davalos V, Ferrer G, Pérez-Miés B, Caniego-Casas T, Palacios J, Saenz-Sardà X, Englund E, Porta E, Esteller M. Spatial transcriptomics unveils the in situ cellular and molecular hallmarks of the lung in fatal COVID-19. Nat Commun. 2026. doi:10.1038/s41467-026-78188-3.