Nuevas claves para comprender las conexiones neuronales en la distonía mioclónica

Comprender cómo la alteración de una proteína implicada en las conexiones entre las neuronas puede traducirse en movimientos involuntarios, distonía y síntomas psiquiátricos ha sido el eje de la tesis doctoral defendida por la Dra. Ana Laura Cazurro Gutiérrez, investigadora del grupo de Fisiología Molecular de la Sinapsis del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau). La tesis, titulada «Molecular, Cellular and Clinical Research on ε-Sarcoglycan Broadens the Pathophysiological Landscape of SGCE-Myoclonus Dystonia», integra investigación molecular, celular, experimental y clínica para ampliar el conocimiento sobre esta enfermedad poco frecuente, su evolución y sus posibilidades de tratamiento.

El proyecto se ha llevado a cabo en colaboración entre el IR de Sant Pau a través del grupo de Fisiología Molecular de la Sinapsis del Dr. Àlex Bayés y el Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR) con el grupo de Terapias e Innovación en Neurología Pediátrica, liderado por la Dra. Belén Pérez. Ambos investigadores han sido los directores de la tesis de la Dra. Cazurro.

La tesis fue evaluada por un tribunal de marcado perfil clínico e internacional. Entre sus miembros destacó el Dr. Emmanuel Roze, neurólogo del Hospital Pitié-Salpêtrière de París y profesor de Neurología en la Universidad de la Sorbona, especialista en trastornos del movimiento, especialmente en población infantil, y en el estudio de sus bases clínicas, genéticas y neurofisiológicas. El tribunal se completó con el Dr. Eduard Gallardo Vigo, investigador del IR Sant Pau en el Laboratorio de Enfermedades Neuromusculares, y la Dra. Ana Roche Martínez, neuropediatra de la Unidad de Neurología Pediátrica del Hospital Universitari Parc Taulí.

La distonía mioclónica asociada al gen SGCE suele comenzar durante la infancia y se caracteriza por mioclonías —movimientos musculares breves, rápidos e involuntarios— y distonía, que puede provocar contracciones musculares y posturas anómalas. También son frecuentes manifestaciones psiquiátricas como la ansiedad y el trastorno obsesivo-compulsivo.

«La enfermedad se ha estudiado tradicionalmente sobre todo desde la perspectiva de sus manifestaciones motoras, pero su impacto es más amplio. La tesis nos ha permitido conectar lo que sucede a escala molecular y celular con los síntomas motores, cognitivos y psiquiátricos observados en los pacientes», explica la Dra. Cazurro.

El papel del ε-sarcoglicano en las sinapsis

Uno de los principales objetivos de la tesis ha sido estudiar la función cerebral del ε-sarcoglicano, la proteína codificada por SGCE. Los resultados muestran que su expresión varía a lo largo del desarrollo cerebral y de la vida adulta, lo que sugiere que puede desempeñar funciones diferentes en cada etapa.

El trabajo también ha identificado un amplio procesamiento alternativo de SGCE en el cerebro humano, un mecanismo que permite generar distintas versiones o isoformas de una proteína y que podría contribuir a explicar su complejidad funcional.

En un modelo de ratón deficiente en Sgce, la investigación detectó alteraciones en la morfología de las sinapsis, especialmente en la corteza somatosensorial. Estos cambios se asociaron con déficits motores, un aumento de las conductas relacionadas con la ansiedad y la compulsividad y alteraciones de la memoria.

Los hallazgos respaldan un modelo en el que el ε-sarcoglicano participa en la formación y el mantenimiento de las conexiones neuronales. Su ausencia podría afectar a regiones cerebrales integradoras y extender la disfunción a redes relacionadas con el movimiento, la cognición y las emociones.

«Las alteraciones observadas no parecen limitarse a un circuito motor aislado. Esto puede ayudarnos a comprender por qué una misma alteración genética da lugar a manifestaciones clínicas tan diversas», señala la investigadora.

Evolución clínica y estimulación cerebral profunda

Desde el punto de vista clínico, la tesis muestra que los síntomas suelen comenzar durante la infancia y pueden progresar en la adolescencia, con un empeoramiento de las manifestaciones motoras, especialmente en las extremidades superiores. La elevada frecuencia de síntomas psiquiátricos refuerza la necesidad de un seguimiento multidisciplinario que tenga en cuenta también su impacto sobre la autonomía, el aprendizaje y la vida familiar y social.

La investigación evalúa asimismo la eficacia de la estimulación cerebral profunda del globo pálido interno en población pediátrica. Los resultados muestran una mejoría significativa y mantenida de los síntomas motores, lo que indica que parte de la disfunción de los circuitos cerebrales puede ser modulable.

Estos datos respaldan la valoración de esta opción terapéutica en pacientes cuidadosamente seleccionados y subrayan la importancia de estudiar cuál es el momento más adecuado para plantearla cuando los síntomas afectan gravemente a la autonomía y la calidad de vida.

«Conocer mejor la evolución de la enfermedad puede ayudarnos a anticipar las necesidades de los pacientes y a tomar decisiones clínicas en el momento más adecuado. La respuesta a la estimulación cerebral profunda también muestra que algunos de los circuitos alterados conservan capacidad de modulación», concluye Cazurro.

En conjunto, la tesis amplía el conocimiento sobre la función del ε-sarcoglicano y propone que su deficiencia puede alterar la integridad de las sinapsis y afectar a redes motoras, cognitivas y emocionales. La integración de la investigación básica y clínica ofrece una visión más completa de la distonía mioclónica asociada a SGCE y abre nuevas líneas para mejorar su seguimiento y tratamiento.