El IR Sant Pau investigará las claves de la protección frente a la aterosclerosis en personas con síndrome de Down
Tener factores de riesgo cardiovascular no siempre se traduce en una mayor susceptibilidad a la aterosclerosis. Las personas con síndrome de Down son un ejemplo especialmente llamativo: pese a que pueden presentar alteraciones metabólicas habitualmente asociadas con esta enfermedad, muestran una protección relativa frente a la acumulación de placas en las arterias. Comprender las razones de esta diferencia es el punto de partida de una nueva investigación del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau).
El proyecto está liderado por la Dra. Vicenta Llorente, investigadora del CSIC y jefa del grupo de Lípidos y Patología Cardiovascular en el IR Sant Pau, y ha recibido una beca de 15.000 euros de la Sociedad Española de Cardiología (SEC) y la Fundación Española del Corazón (FEC). La ayuda forma parte de la convocatoria de Becas para Proyectos de Investigación Básica o Traslacional 2026, destinada a impulsar el conocimiento en salud cardiovascular, fortalecer las capacidades de los grupos de investigación y favorecer el desarrollo de nuevas estrategias de prevención y tratamiento.
«Queremos investigar si determinadas características de las partículas de colesterol LDL pueden explicar por qué las personas con síndrome de Down presentan una menor susceptibilidad a la aterosclerosis de lo que cabría esperar por sus factores de riesgo cardiovascular», explica la Dra. Llorente.
Comprender este fenómeno requiere combinar conocimientos de investigación cardiovascular, metabolismo del colesterol y neurodegeneración. Por ello, el proyecto reúne a un equipo multidisciplinar integrado, junto con la Dra. Vicenta Llorente, por María Teresa La Chica Lhoëst, Àngels Solanelles, la Dra. Valérie Samouillan, el Dr. Joan Carles Escolà-Gil, la Dra. Mireia Tondo, la Dra. Ana Cenarro, el Dr. Juan Fortea y el Dr. Daniel Alcolea. En la investigación participan el IR Sant Pau, el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB-CSIC) y el Instituto de Investigación Sanitaria Aragón (IIS Aragón), además de contar con la colaboración científica de la Universidad de Toulouse, en Francia.
Dos poblaciones con perfiles de riesgo muy diferentes
La hipercolesterolemia familiar, que afecta aproximadamente a una de cada 250 personas, es una enfermedad genética caracterizada por concentraciones elevadas de colesterol LDL en sangre desde edades tempranas. Las alteraciones en genes implicados en su metabolismo dificultan la eliminación de estas partículas de la circulación y favorecen el desarrollo prematuro de aterosclerosis, un proceso en el que se acumulan lípidos y otros componentes en las paredes arteriales, aumentando el riesgo de infarto de miocardio y otros acontecimientos cardiovasculares.
En las personas con síndrome de Down se observa una situación diferente. Aunque pueden presentar concentraciones elevadas de triglicéridos, niveles reducidos de colesterol HDL y otros factores metabólicos habitualmente relacionados con un mayor riesgo cardiovascular, su susceptibilidad a desarrollar lesiones ateroscleróticas es relativamente baja. Esta observación sugiere que pueden intervenir mecanismos protectores que no quedan reflejados en los análisis convencionales de colesterol.
«La comparación entre ambas poblaciones puede ayudarnos a entender qué factores hacen que las partículas LDL tengan un comportamiento más o menos aterogénico. No se trata únicamente de estudiar cuánto colesterol circula por la sangre, sino también de comprender las propiedades de las partículas que lo transportan», señala la Dra. Llorente.
La estructura de las partículas LDL, una posible clave
Para abordar esta cuestión, los investigadores se centrarán en la apolipoproteína B100 (ApoB100), una proteína esencial de las partículas LDL que participa en su reconocimiento por los receptores celulares y en su eliminación de la circulación sanguínea. Su estructura influye en las propiedades de estas partículas y, cuando se altera, puede favorecer su agregación y la acumulación de colesterol en la pared de las arterias.
El equipo de la Dra. Llorente ya ha estudiado estos mecanismos en personas con hipercolesterolemia familiar. Así, ha identificado modificaciones en la estructura de ApoB100 y una mayor rigidez del núcleo lipídico de las LDL, asociadas con una mayor tendencia de estas partículas a agregarse. También ha demostrado, en modelos experimentales de hipercolesterolemia familiar, que determinadas intervenciones dirigidas a estabilizar la conformación de ApoB100 pueden reducir la agregación de las LDL y la acumulación de lípidos ateroscleróticos.
«Nuestros estudios anteriores han demostrado que la estructura de ApoB100 puede modificarse y que esos cambios tienen consecuencias sobre el comportamiento de las partículas LDL. Ahora queremos analizar si en las personas con síndrome de Down existen características estructurales diferentes, como una mayor flexibilidad de la proteína o una menor rigidez del núcleo lipídico, que puedan contribuir a su protección cardiovascular», explica la investigadora.
El nuevo estudio comparará muestras de tres grupos de participantes: personas con hipercolesterolemia familiar, personas con síndrome de Down y controles sanos, con una previsión de entre 50 y 80 individuos por grupo. Los investigadores ya disponen de muestras biológicas, datos clínicos y consentimientos informados procedentes de estudios anteriores, lo que facilitará el desarrollo de los análisis experimentales.
Para caracterizar ApoB100 se utilizará espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FTIR), una técnica biofísica que permite examinar la ultraestructura de las proteínas. El equipo también estudiará el tamaño de las partículas LDL, su tendencia a agregarse y su capacidad para inducir la acumulación de colesterol en células musculares lisas vasculares, que pueden transformarse en células cargadas de lípidos y contribuir al desarrollo de la aterosclerosis.
Los resultados se compararán con información clínica de los participantes, como sus concentraciones de lípidos en sangre, antecedentes cardiovasculares e indicadores de aterosclerosis. En el grupo de personas con síndrome de Down también se incorporarán datos sobre función cognitiva y biomarcadores de neurodegeneración, con el propósito de explorar posibles asociaciones entre los parámetros estudiados.
El papel del gen APOE en el riesgo cardiovascular y el Alzheimer
La investigación también tendrá en cuenta las variantes del gen APOE, que desempeñan un papel importante en enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas. Una de ellas, el alelo ε4, se ha relacionado con cambios en el metabolismo de las lipoproteínas y con características de las partículas LDL asociadas a un mayor riesgo aterosclerótico.
Este gen tiene, además, una especial relevancia en la investigación sobre la enfermedad de Alzheimer. El alelo ε4 constituye uno de los principales factores genéticos de riesgo para el Alzheimer de inicio tardío y también influye en la evolución de esta enfermedad en personas con síndrome de Down, una población con una elevada predisposición a desarrollar la patología cerebral característica del Alzheimer.
Por ello, el proyecto no se limitará a comparar las partículas LDL entre los tres grupos de participantes, sino que analizará sus características en función del genotipo de APOE. Esta estrategia permitirá estudiar si las posibles diferencias protectoras observadas en personas con síndrome de Down se mantienen en los portadores de distintas variantes del gen.
«Nos interesa especialmente saber si las características de las partículas LDL en personas con síndrome de Down varían en función del genotipo de APOE y si los posibles mecanismos protectores se mantienen en quienes presentan el alelo ε4. Esta comparación podría ayudarnos a identificar factores que contrarrestan su influencia», explica la Dra. Llorente.
Aunque el objetivo principal del proyecto es cardiovascular, los investigadores también explorarán posibles asociaciones entre las propiedades de las LDL y determinados indicadores de neurodegeneración. Se trata de una aproximación exploratoria que podría aportar información para futuras investigaciones sobre la relación entre metabolismo lipídico y enfermedad de Alzheimer, sin que el estudio pretenda establecer una relación causal entre ambos procesos.
Hacia nuevas estrategias de prevención cardiovascular
Los conocimientos obtenidos podrían servir de base para futuros estudios sobre nuevas formas de evaluar el riesgo cardiovascular. Aunque no se espera una aplicación clínica inmediata de sus resultados, el proyecto permitirá profundizar en mecanismos biológicos que podrían convertirse en nuevas dianas de investigación.
«Nuestro objetivo a largo plazo es avanzar hacia una valoración del riesgo cardiovascular que no dependa exclusivamente de las concentraciones de colesterol en sangre, sino que también tenga en cuenta cómo son y cómo se comportan las partículas que lo transportan. Comprender los mecanismos naturales de protección frente a la aterosclerosis podría ayudarnos a identificar nuevas dianas terapéuticas y estrategias de prevención más personalizadas», concluye la Dra. Llorente.
