Detectan señales de daño neuronal en la fase más temprana de la enfermedad de Huntington

Antes de que aparezcan las alteraciones motoras o cognitivas y de que la pérdida de volumen sea evidente, algunas personas con la alteración genética que causa la enfermedad de Huntington ya presentan señales de lesión neuronal. Así lo muestra una investigación del Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau), que ha detectado niveles elevados de neurofilamento de cadena ligera (NfL), una proteína indicadora de este daño, en personas clasificadas en la etapa más temprana de la enfermedad. El hallazgo apunta a que dentro de la fase presintomática de la enfermedad pueden coexistir situaciones biológicas diferentes que los criterios actuales no permiten diferenciar.

El trabajo, publicado en Movement Disorders, ha analizado 296 participantes de la cohorte de Barcelona BCN-HD y de la cohorte internacional HDClarity. Sus primeros autores son el Dr. Jesús Pérez-Pérez y el Dr. Gonzalo Olmedo-Saura, investigadores del grupo de Trastornos del Movimiento del IR Sant Pau. El equipo ha comparado biomarcadores medidos en líquido cefalorraquídeo y sangre con evaluaciones clínicas e imágenes cerebrales, para conocer mejor qué ocurre antes de que la enfermedad se manifieste clínicamente.

«Dentro de la fase más temprana de la clasificación encontramos personas con situaciones biológicas diferentes. Algunas ya presentan niveles elevados de un marcador de daño neuronal, aunque no presentan atrofia cerebral. Esta información nos puede ayudar a caracterizar mejor estos primeros cambios», explica el Dr. Pérez-Pérez.

Una enfermedad que comienza antes de sus manifestaciones clínicas

La enfermedad de Huntington está causada por una alteración en el gen HTT y puede afectar progresivamente al movimiento, las capacidades cognitivas, la conducta y la autonomía de los pacientes. Su origen genético permite identificar a personas portadoras de la alteración muchos años antes de que aparezcan las manifestaciones clínicas y estudiar qué ocurre durante este periodo.

Para describir este proceso, el sistema integrado de estadificación de la enfermedad de Huntington, conocido como HD-ISS, distingue cuatro estadios. El estadio 0 incluye a las personas con la alteración genética que todavía no presentan síntomas ni se detectan cambios en la estructura cerebral. El estadio 1 se define por la pérdida de volumen en los ganglios basales, que son las estructuras cerebrales encargadas de controlar el movimiento, la cognición y la conducta; el estadio 2, por la aparición de alteraciones motoras o cognitivas; y el estadio 3, por el deterioro funcional que afecta a la autonomía.

«La clasificación actual nos proporciona un marco común para estudiar la enfermedad y desarrollar tratamientos, pero todavía no incorpora biomarcadores medidos en sangre o líquido cefalorraquídeo. Queríamos saber qué información pueden aportar estas medidas, especialmente en las fases más tempranas, cuando todavía no hay manifestaciones clínicas ni un daño estructural», explica el Dr. Olmedo-Saura.

Señales de lesión neuronal en el estadio 0

En la cohorte de Barcelona, el 78 % de las personas del estadio 0 evaluadas presentaba NfL elevado en líquido cefalorraquídeo y el 59 %, en plasma. Los niveles se compararon con límites de referencia obtenidos de participantes sin la alteración genética, ajustados por edad y sexo. En la cohorte internacional, el 53 % de las personas evaluadas en este estadio tenía valores elevados en líquido cefalorraquídeo.

Las personas con NfL elevado también se encontraban más cerca del inicio clínico estimado mediante modelos. Según la cohorte y el tipo de muestra, la mediana del tiempo previsto hasta este inicio se situaba aproximadamente entre 10 y 13 años, frente a unos 23 o 24 años entre las personas que tenían niveles por debajo del límite de referencia. Estas cifras corresponden a estimaciones y no al seguimiento de los participantes hasta la aparición de síntomas.

«Los resultados indican que el NfL puede aportar información complementaria sobre la actividad de la enfermedad en personas que todavía no presentan manifestaciones clínicas. Esto es relevante para la investigación de tratamientos tempranos, porque necesitamos identificar con mayor precisión en qué situación biológica se encuentra cada participante», señala el Dr. Olmedo-Saura.

En conjunto, las concentraciones más altas de NfL se asociaron con una mayor pérdida de volumen en estructuras cerebrales implicadas en la enfermedad de Huntington y con peores resultados en las evaluaciones clínicas. El marcador mostró diferencias entre las fases iniciales más precoces, así como respecto a las más avanzadas.

El potencial de una medición en sangre

El estudio muestra una estrecha relación entre las concentraciones de NfL en plasma y en líquido cefalorraquídeo. Este resultado respalda el interés de explorar la medición en sangre para facilitar el uso del biomarcador en estudios amplios y ensayos clínicos.

«Poder medir el NfL mediante una extracción de sangre facilitaría su uso en investigaciones con un mayor número de participantes. Sin embargo, en nuestro estudio, la medición en líquido cefalorraquídeo ha mostrado una mayor capacidad para distinguir las fases más tempranas. Debemos tener en cuenta estas diferencias para valorar qué información aporta cada tipo de muestra», explica el Dr. Pérez-Pérez.

El equipo también estudió la huntingtina mutada, la proteína directamente implicada en la enfermedad, y la tau total. La huntingtina mutada se detectó desde el estadio 0, pero sus bajas concentraciones dificultaron su cuantificación precisa, especialmente en las fases iniciales. Su papel es complementario al del NfL, ya que permite evaluar directamente el efecto de tratamientos dirigidos a reducir esta proteína. La tau total, por su parte, aumentó principalmente en la etapa asociada al deterioro funcional, lo que apunta a una mayor relación con procesos de neurodegeneración avanzada.

Los resultados respaldan el estudio de los biomarcadores como complemento del HD-ISS para caracterizar mejor las fases de la enfermedad y seleccionar participantes en ensayos clínicos. Para trasladar esta propuesta a un uso más amplio será necesario validar los límites de referencia y comprobar su capacidad para anticipar cambios clínicos. «Con este biomarcador podríamos monitorizar la efectividad de los tratamientos mediante terapia génica antes de que los pacientes desarrollen la enfermedad», concluye el Dr. Pérez-Pérez.

Los resultados se presentaron durante el congreso de la European Huntington’s Disease Network, que se celebró del 22 al 24 de octubre en Cracovia, Polonia.

Referencia bibliográfica

Pérez-Pérez J, Olmedo-Saura G, Puig Davi A, Pérez González R, Pegueroles J, Horta-Barba A, Vázquez Oliver A, Rivas Asensio E, Alcolea D, Fortea J, Guasch Jiménez M, Xuclà Ferrarons T, Sampedro Santalo F, Bojtos L, López-Lombardía Ó, Aracil-Bolaños I, Pascual-Sedano B, Franch Martí C, Pérez Carasol L, Rubio Romera M, Ji Y, Gironell A, Campolongo A, Martínez-Fernández R, Lleó A, Pagonabarraga J, Martínez-Horta S, Kulisevsky J; BCN-HD Working Group; CLARITY-HD investigators. Neurofilament light chain and mutant huntingtin across Huntington’s Disease Integrated Staging System stages in Huntington disease: a cross-sectional multimodal analysis. Mov Disord. 2026. https://doi.org/10.1002/mds.70550.