Investigadores del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau), en colaboración con el Hospital de Sant Pau y el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, han desarrollado un innovador tratamiento con células CAR-T dirigido a la proteína CD30 (HSP-CAR30), que ha demostrado una alta eficacia en pacientes con linfoma CD30+ refractario. En un ensayo clínico de fase I, cuyos resultados se han publicado en la prestigiosa revista Blood, se revela que este nuevo CART30 promueve la expansión de células T de memoria, lo que se traduce en respuestas duraderas y una mejor evolución clínica en los pacientes tratados.
El linfoma de Hodgkin y otros linfomas CD30+ han representado todo un reto para la comunidad médica, especialmente en los casos refractarios o en recaída, donde los tratamientos convencionales han mostrado hasta ahora una eficacia limitada. Recientemente, las terapias con células CAR-T han surgido como una alternativa prometedora en el tratamiento de neoplasias hematológicas, logrando resultados muy positivos en leucemias y linfomas de células B. Sin embargo, su aplicación en linfomas CD30+ había estado limitada debido a la falta de persistencia de las células modificadas y a la rápida recaída de los pacientes. También cabe destacar el excepcionalmente bajo número de ensayos clínicos en este contexto, lo que ha limitado el desarrollo de nuevas soluciones.
Gracias a los avances en ingeniería genética y biotecnología, el equipo del IR Sant Pau ha logrado superar estas limitaciones con la creación del HSP-CAR30, una versión optimizada de la terapia CAR-T que incorpora nuevas estrategias para mejorar la funcionalidad y la durabilidad de las células terapéuticas. Este desarrollo representa un hito en la lucha contra estos tipos de cáncer y abre nuevas perspectivas para pacientes que hasta ahora contaban con opciones muy reducidas.
El ensayo clínico de fase I incluyó a diez pacientes con linfoma de Hodgkin clásico o linfoma de células T positivo para CD30 en recaída o refractario, con resultados muy positivos. Según el Dr. Javier Briones, director del Grupo de Investigación en Hematología Oncológica y Trasplante del IR Sant Pau y director del Servicio de Hematología del Hospital de Sant Pau, investigador principal del estudio, «lo más sorprendente de este estudio es que la tasa de respuesta global fue del 100 %, algo muy poco común en pacientes que han pasado por múltiples líneas de tratamiento. Además, el 50 % de los pacientes alcanzaron una remisión completa, lo que significa que la enfermedad desapareció completamente en los estudios de imagen y los análisis clínicos».
En cuanto a la durabilidad de la respuesta, el 60 % de los pacientes que lograron una respuesta completa mantenían la remisión sin signos de recaída después de un seguimiento medio de treinta y cuatro meses. «Esto es crucial», explica el Dr. Briones, «porque nos indica que la persistencia de las células CAR-T en el organismo tiene un impacto real y sostenido sobre la enfermedad, algo que buscamos en este tipo de terapias».
Desde el punto de vista de la seguridad, el tratamiento mostró un perfil favorable, sin que se detectaran toxicidades limitantes de la dosis. Seis pacientes presentaron síndrome de liberación de citocinas (CRS) de grado 1 y ninguno desarrolló neurotoxicidad. Así, los efectos adversos observados fueron leves y manejables, lo que refuerza la viabilidad de esta terapia para su aplicación clínica.
Uno de los aspectos más destacados del estudio es la alta persistencia in vivo de las células CAR30+, que se mantuvieron detectables en el 60 % de los pacientes evaluables un año después de la infusión. Además, en el pico de expansión de las células T, se observó un predominio de células T de memoria central (TCM) y de memoria de tipo stem (TSCM-LIKE), las cuales están asociadas a la eficacia y la durabilidad del tratamiento.
«Estos resultados sugieren que la selección del epítopo de CD30 y la conservación ex vivo de células T menos diferenciadas pueden mejorar la eficacia de la terapia CAR-T en pacientes con linfoma de Hodgkin refractario», afirma la Dra. Ana Caballero, adjunta del Servicio de Hematología y co-investigadora del ensayo, quien subraya la importancia de este hallazgo: «Si conseguimos demostrar en estudios más amplios que esta estrategia funciona a largo plazo, podríamos estar hablando de un cambio de paradigma en el tratamiento de los linfomas CD30+ refractarios. Esto daría esperanza a muchos pacientes que actualmente tienen pocas opciones terapéuticas viables».
El estudio se ha registrado en ClinicalTrials.gov (NCT04653649) y actualmente se encuentra en una fase de análisis ampliada para evaluar la eficacia del HSP-CAR30 en un número mayor de pacientes. Si estos resultados se confirman en estudios posteriores, esta innovadora terapia podría suponer un cambio significativo en la lucha contra esta enfermedad.
El tratamiento HSP-CAR30 es el primer estudio europeo sobre una CAR-T30 que finaliza con éxito su fase inicial. Los resultados tanto del ensayo de Fase I, ahora publicados en Blood, como los resultados preliminares del ensayo de Fase II, han sido presentados en el congreso anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) 2024, uno de los eventos más relevantes para la comunidad científica celebrado a finales del año pasado.
Hasta la fecha, 32 pacientes han sido tratados con HSP-CAR30 en la fase II del ensayo, y se ha decidido ampliar el estudio con 10 pacientes adicionales. Según la Dra. Caballero, esta ampliación permitirá reforzar la solidez de los resultados obtenidos y establecer una base más sólida para el desarrollo futuro de este tratamiento. «El hecho de que más del 55 % de los pacientes hayan alcanzado una remisión completa en la fase II nos anima a continuar adelante. Estos resultados son muy esperanzadores para una población con opciones terapéuticas limitadas», afirmó la investigadora.
Las células CAR-T funcionan como un ejército especializado del sistema inmunitario. Son células extraídas del propio paciente y modificadas en el laboratorio para reconocer y atacar células cancerosas específicas. En este caso, el HSP-CAR30 está diseñado para identificar la proteína CD30, presente en las células tumorales del linfoma de Hodgkin y otros linfomas CD30+, que raramente se expresa en células sanas.
El reto de las terapias CAR-T previas era que, a pesar de su efectividad inicial, muchas de estas células se agotaban demasiado rápido o perdían su capacidad de atacar el cáncer a largo plazo. Para superar esta barrera, los investigadores han optimizado la estructura del HSP-CAR30, dirigiéndolo a una región más estable de la proteína CD30, lo que impide que el tumor pueda evadir el ataque de las células CAR-T liberando fragmentos de CD30 en la sangre.
Además, se ha refinado el proceso de fabricación para mejorar la calidad y la persistencia de las células T modificadas. Se ha implementado una estrategia innovadora que combina interleucina-21 (IL-21) con IL-7 e IL-15, favoreciendo la expansión de células T con características de memoria a largo plazo. Esto significa que el tratamiento no solo es eficaz a corto plazo, sino que también ofrece una mayor probabilidad de protección duradera contra la enfermedad.
La Dra. Laura Escribà, investigadora sénior y directora de Control de Calidad de la Producción CART30, explica: «El objetivo de esta optimización es lograr que las células CAR-T no solo sean efectivas al inicio, sino que permanezcan activas en el organismo durante mucho más tiempo. Queremos que el sistema inmunitario del paciente cuente con un grupo de células de defensa preparadas para actuar en caso de que el cáncer intente reaparecer».
Diversos organismos y fundaciones han apoyado el proyecto de Sant Pau. La Fundación Josep Carreras contra la Leucemia y el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras han colaborado decisivamente en el proyecto con la adquisición de una parte importante del equipamiento y la provisión de fondos para la producción de fármacos destinados a los diez primeros pacientes. En este sentido, el Instituto Josep Carreras adquirió dos nuevos equipos de producción celular que se han instalado en Sant Pau. Para la compra del primero, la Fundación Josep Carreras lanzó en 2018 una campaña de captación de fondos bajo el título: «La fábrica de células imparables». La Fundación Josep Carreras ha aportado más de dos millones de euros para impulsar el inicio de este ensayo.
Este estudio también ha sido posible gracias al apoyo de otras instituciones y organismos de financiación. En particular, ha contado con el respaldo de La Marató de TV3 (Exp. 20130710), el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII FIS PI15/1383 y PI18/01023; Unión Europea), la Fundación ‘La Caixa’, la Agencia de Gestión de Ayudas Universitarias y de Investigación (AGAUR, SGR2021/1139) y la Red de Terapias Avanzadas (RICORS, ISCIII; RD21/0017/0011; Next Generation, Unión Europea). Asimismo, el estudio ha contado con el apoyo del Banco de Sangre y Tejidos (BST).
Caballero AC, Ujaldón-Miró C, Pujol-Fernández P, Montserrat-Torres R, Guardiola-Perello M, Escudero-López E, Garcia-Cadenas I, Esquirol A, Martino R, Jara-Bustamante P, Ezquerra P, Soria JM, Iranzo E, Moreno-Martinez M-E, Riba M, Sierra J, Alvarez-Fernández C, Escribà-Garcia L, Briones J. HSP-CAR30 with a high proportion of less-differentiated T cells promotes durable responses in refractory CD30+ lymphoma. Blood 2025;145:1788–801. https://doi.org/10.1182/blood.2024026758.
