Un equipo del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) ha realizado una revisión exhaustiva sobre el impacto del sexo en la progresión de la enfermedad de Alzheimer genéticamente determinada, que incluye el alzhéimer autosómico dominante (ADAD), el alzhéimer asociado al síndrome de Down (DSAD) y la homocigosidad para el gen APOE4. El estudio, publicado en Frontiers in Aging Neuroscience y liderado por la Dra. Laura del Hoyo, investigadora Miguel Servet del grupo de Neurobiología de las Demencias del IR Sant Pau, concluye que, si bien el sexo influye en algunos aspectos cognitivos y estructurales del cerebro, sus efectos en la progresión de la enfermedad son mucho menos marcados que en el alzhéimer esporádico.
Según la Dra. del Hoyo, «una cosa es el dimorfismo sexual y otra es cómo el sexo impacta en la progresión de la enfermedad de Alzheimer. En el alzhéimer genéticamente determinado, la genética juega un papel tan grande que no vemos diferencias significativas entre hombres y mujeres en la progresión de la enfermedad, algo que sí ocurre en el esporádico». No obstante, el estudio identifica algunas excepciones que podrían estar vinculadas a diferencias en la reserva cognitiva.
La revisión recogió estudios en los que se analizó el impacto del sexo en tres aspectos fundamentales que definen el Alzheimer genéticamente predeterminado: la penetrancia de la enfermedad, es decir, proporción de individuos con una mutación genética específica que desarrollan los síntomas clínicos asociados a esa enfermedad; la edad de inicio de los síntomas y la progresión clínica y evolución de los biomarcadores clave, como la acumulación de amiloide, la patología tau y la neurodegeneración.
Los resultados mostraron que, en todas las formas de alzhéimer genético, las diferencias de sexo en estos tres aspectos eran sutiles o inexistentes, aunque con algunas particularidades. En el ADAD, los estudios revisados indicaban que las mujeres en etapas avanzadas de la enfermedad presentaban una mayor neurodegeneración, con un adelgazamiento cortical más pronunciado y una reducción del volumen del hipocampo y la amígdala en comparación con los hombres. A pesar de estos cambios estructurales, su rendimiento cognitivo era similar, lo que sugiere que podrían contar con una mayor reserva cognitiva que las protege frente a la progresión patológica.
En el caso del DSAD, los resultados eran algo diferentes. Se observó que las mujeres portadoras del gen APOE4 tendían a desarrollar síntomas de demencia antes que los hombres con la misma predisposición genética. Además, en este grupo se identificó una mayor acumulación de amiloide y un incremento de la neurodegeneración en comparación con los hombres. Estos datos contrastan con lo observado en el ADAD y en la homocigosidad para APOE4, donde no se han encontrado diferencias significativas entre sexos en la progresión de la enfermedad.
«En el síndrome de Down, ser portador del APOE4 parece afectar más a las mujeres que a los hombres en la acumulación de amiloide y neurodegeneración», indica la investigadora. Sin embargo, matiza que «no podemos decir que el efecto de este gen sea más perjudicial en mujeres que en hombres de manera general, porque realmente no lo hemos visto».
Uno de los hallazgos más relevantes de esta revisión es que, a diferencia del alzhéimer esporádico, donde se ha reportado una mayor prevalencia y progresión más rápida en mujeres, en el alzhéimer genético la enfermedad sigue patrones más predecibles y menos influenciados por el sexo. Como explica la Dra. del Hoyo, “la genética hace tanto ruido que el rol del sexo queda diluido”. Sin embargo, esto no significa que no existan diferencias de base que puedan influir en cómo la enfermedad se manifiesta en cada persona.
El dimorfismo sexual es evidente en aspectos como el rendimiento cognitivo antes de la aparición de la enfermedad. Se sabe que las mujeres suelen destacar en habilidades de memoria verbal, mientras que los hombres tienden a mostrar un mejor desempeño en tareas visoespaciales. Este hecho es significativo porque puede enmascarar los primeros signos de deterioro en mujeres, dificultando su detección temprana, ya que la mayoría de las herramientas para detectar el inicio de síntomas son lenguajes dependientes.
«Si todas las herramientas de evaluación que utilizamos dependen en gran medida del lenguaje, podríamos estar subestimando los déficits iniciales en mujeres, puesto que cuentan con una ventaja previa en este dominio», advierte la investigadora. Este sesgo en las pruebas podría llevar a detectar el inicio de síntomas más tarde en mujeres, lo que supone un reto para la investigación y la práctica clínica. En este sentido, el estudio enfatiza la necesidad de desarrollar herramientas de evaluación más equilibradas, que tengan en cuenta las diferencias de sexo y permitan una detección más precisa y equitativa del deterioro cognitivo en fases tempranas de la enfermedad.
Más allá de los hallazgos sobre la progresión del Alzheimer genético, el estudio pone de relieve la importancia de seguir investigando estas diferencias con metodologías más refinadas. Los estudios longitudinales, que permiten seguir a los pacientes a lo largo del tiempo, se presentan como una herramienta fundamental para entender mejor los efectos del sexo en la enfermedad. También se destaca la necesidad de diversificar los métodos de evaluación cognitiva, incorporando pruebas que no dependan únicamente de habilidades en las que un sexo pueda tener una ventaja inicial. Además, se abre una línea de investigación sobre el papel de las hormonas, especialmente en el caso del alzhéimer en personas con síndrome de Down, ya que la menopausia temprana en mujeres con esta condición podría estar influyendo en la progresión de la enfermedad.
Uno de los puntos que subraya la investigación es la importancia de comunicar los resultados con rigor y evitar sesgos en la interpretación de los datos. «A veces se ha hecho ‘cherry picking’ en los estudios de género, destacando solo aquellos hallazgos en los que se encuentran diferencias y dejando de lado los ‘no resultados’. Pero es igual de importante reportar cuando no encontramos diferencias. Comunicar bien los ‘no resultados’ es clave para una investigación con perspectiva de género, pero basada en evidencia científica sólida», enfatiza la Dra. del Hoyo.
Este estudio representa un avance significativo en la comprensión del impacto del sexo en el alzhéimer genético y plantea nuevas preguntas sobre cómo adaptar las estrategias de diagnóstico y tratamiento a las características individuales de cada paciente. Aunque las diferencias de sexo en la progresión de la enfermedad son sutiles, su estudio puede ayudar a mejorar la precisión en la detección y el abordaje del alzhéimer en poblaciones con predisposición genética.
Del Hoyo Soriano L, Wagemann O, Bejanin A, Levin J, Fortea J. Sex-related differences in genetically determined Alzheimer’s disease. Front Aging Neurosci 2025;17. https://doi.org/10.3389/fnagi.2025.1522434.
