Investigadores del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) han participado en un estudio pionero que ha demostrado, por primera vez, que la terapia génica puede ser una opción terapéutica eficaz y segura para pacientes con anemia de Fanconi, una enfermedad rara caracterizada por el fallo progresivo de la médula ósea y una alta predisposición al cáncer. Los resultados, publicados en la prestigiosa revista The Lancet, son el fruto de más de veinte años de investigación preclínica y del seguimiento de los pacientes durante siete años.
La anemia de Fanconi, una enfermedad genética que a menudo se manifiesta en la infancia, provoca la pérdida progresiva de las células sanguíneas y puede generar infecciones graves, astenia y hemorragias. Hasta ahora, el único tratamiento definitivo era el trasplante de médula ósea de un donante compatible, una terapia que requiere quimioterapia previa y conlleva riesgos importantes, incluidas hospitalizaciones prolongadas.
Ninguno de los estudios clínicos realizados hasta la fecha había conseguido que la terapia génica fuera eficaz en esta enfermedad compleja. En el trabajo que ahora se publica, el equipo investigador ha demostrado en pacientes afectados por el subtipo A de la anemia de Fanconi (causado por mutaciones en el gen FANCA) que, incluso sin un tratamiento de acondicionamiento con quimioterapia, la autotransfusión de células madre hematopoyéticas corregidas del defecto genético permite el aumento progresivo de las células corregidas en la mayoría de los pacientes. En dos de los pacientes tratados, la proporción de células corregidas alcanzó niveles superiores al 90%, lo que permite corregir la evolución natural de la enfermedad, que en este caso consiste en la progresiva disminución de las células sanguíneas.
El ensayo clínico de fase I/II ha sido promovido por la Fundación del Hospital Niño Jesús de Madrid, mientras que el ensayo de seguimiento a largo plazo está liderado por la empresa Rocket Pharmaceuticals Inc. El investigador principal de los ensayos clínicos es el Dr. Julián Sevilla, con el apoyo de la Dra. Josune Zubicaray, ambos hematólogos de la Unidad de Terapias Avanzadas del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús y miembros del CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER), bajo la dirección científica del Prof. Juan Bueren. La Dra. Paula Río, primera autora del estudio, y la Dra. Susana Navarro, investigadoras del CIEMAT (organismo dependiente del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades), el Área de Enfermedades Raras del CIBERER y el Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD), han colaborado estrechamente en esta investigación. Además, el estudio se ha coordinado con la Red Nacional de Terapias Avanzadas (TERAV), promovida por el Instituto de Salud Carlos III.
Hasta la actualidad, el único tratamiento definitivo para el fallo de médula ósea de estos pacientes se basaba en el trasplante de médula ósea de un donante sano compatible. Aunque esta terapia ha mejorado mucho en los últimos años, requiere tratamientos de acondicionamiento con quimioterapia para prevenir reacciones de rechazo y está asociada a riesgos a corto y largo plazo, lo que con frecuencia implica hospitalizaciones prolongadas.
El Prof. Jordi Surrallés, director del IR Sant Pau y líder de grupo del CIBERER, ha sido uno de los investigadores en este trabajo. “El trabajo en equipo de la Red Nacional de Investigación en Anemia de Fanconi ha hecho posible que España sea un referente mundial en terapias avanzadas para esta enfermedad. Esta investigación representa un hito sin precedentes en el tratamiento de la anemia de Fanconi”.
En la terapia génica publicada ahora en The Lancet, participaron numerosos equipos responsables de las etapas sucesivas requeridas para su aplicación. Los procesos de recolección y purificación de las células madre movilizadas en la sangre de los pacientes se llevaron a cabo en el Hospital Infantil Universitario Niño Jesús de Madrid, el Hospital Universitario Vall d’Hebron de Barcelona y el Banco de Sangre y Tejidos de Cataluña, bajo la coordinación de la Dra. Cristina Díaz de Heredia. Posteriormente, estas células fueron corregidas del defecto genético ex vivo en la Sala Blanca CliniStem del CIEMAT, utilizando un virus modificado genéticamente (un vector lentiviral portador del gen FANCA) desarrollado previamente por el equipo investigador de este centro.
Una vez corregidas del defecto genético, las células se reinfundieron en el Servicio de Hematología Pediátrica del Hospital Niño Jesús, como si se tratara de una autotransfusión, sin que los pacientes recibieran ningún tipo de quimioterapia, lo que permitió que abandonaran el hospital 72 horas después de la infusión.
La investigación que ha dado lugar a estos resultados comenzó hace más de dos décadas con estudios preclínicos en los laboratorios del CIEMAT, donde se desarrolló un vector lentiviral portador del gen FANCA para corregir el defecto genético en las células madre. Este vector, reconocido como Medicamento Huérfano en Europa y en Estados Unidos, permitió iniciar los ensayos clínicos que han culminado con esta publicación en The Lancet.
Este estudio confirma que es posible evitar el uso de quimioterapia en pacientes con anemia de Fanconi, un logro notable considerando la fragilidad de las células madre de estos pacientes. Los investigadores han demostrado que una autotransfusión de células corregidas es suficiente para detener el fallo medular e incluso revertirlo en algunos casos.
Actualmente, Rocket Pharmaceuticals está gestionando los trámites con la Agencia Europea de Medicamentos y la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) para obtener la autorización de comercialización de esta terapia. Además, se están desarrollando estudios preclínicos para expandir este enfoque terapéutico a otros subtipos de anemia de Fanconi, ampliando así el número de pacientes que podrían beneficiarse de esta innovación.
El estudio abre nuevas perspectivas para los pacientes y sus familias. Alicia de las Heras, presidenta de la Fundación Anemia de Fanconi, afirma: “Hace unos años, este avance era impensable. Ahora, gracias a la ciencia y al trabajo incansable de nuestros especialistas, tenemos una esperanza real para nuestros hijos”.
Con este estudio, España reafirma su liderazgo en el desarrollo de terapias innovadoras para enfermedades raras, consolidando la investigación biomédica como un motor de cambio en la salud global.
Haematopoietic gene therapy of non-conditioned patients with Fanconi anaemia-A: results from an open-label phase I/II and long-term clinical trials. Río, P., Zubicaray, J., Navarro, S., Gálvez, E., Sánchez-Domínguez, R., Nicoletti, E., Sebastián, E., Rothe, M., Pujol, R., Bogliolo, M., John-Neek, P., Bastone, A. L.,Schambach, A., Wang, W., Schmidt, M., Larcher, L., Segovia, J.C., Yáñez, R. M., Alberquilla, O., Díez, B., Fernández-García, M., García-García, L., Ramírez, M., Galy, A., Lefrere, F., Cavazzana, M., Leblanc, T., García de Andoin, N., López-Almaraz, R., Catalá, A., Barquinero, J., Rodríguez-Perales, S., Rao, G., Surrallés, J., Soulier, J., Díaz-de-Heredia, C., Schwartz, J. D., Sevilla, J., Bueren, J.A.,& on behalf of the FANCOLEN-1 gene therapy investigators. The Lancet, 2024, Vol 404. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)01880-4/fulltext
