Un equipo del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau), en colaboración con la Fundación Catalana de Síndrome de Down, ha publicado en la revista Annals of Neurology el mayor estudio hasta la fecha sobre metabolismo cerebral, medido mediante tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (PET-FDG), en adultos con síndrome de Down. Los resultados muestran que la neurodegeneración asociada al Alzheimer, medida mediante PET-FDG, comienza muchos años antes de que aparezcan los primeros síntomas y se puede detectar ya a partir de los 35 años.
«En este estudio analizamos cómo cambia el metabolismo cerebral en personas con síndrome de Down a lo largo de las distintas fases de la enfermedad de Alzheimer: desde que aún no presentan síntomas, pasando por una fase prodrómica en la que comienzan a aparecer síntomas cognitivos sin afectar su funcionalidad, hasta llegar a la fase de demencia», explica el Dr. José Enrique Arriola-Infante, primer autor del estudio, quien desarrolló la investigación en el IR Sant Pau y actualmente trabaja en el Hospital Universitario Torrecárdenas (Almería).
Las personas con síndrome de Down tienen una predisposición genética única: la sobre expresión del gen APP debido a la triplicación del cromosoma 21 conduce a una sobreproducción de proteína beta-amiloide, lo que las convierte en un modelo genético natural del Alzheimer. Se estima que más del 90 % de esta población desarrollará esta enfermedad a lo largo de su vida.
«La edad a la que los chicos y chicas con Down empiezan a tener menos metabolismo cerebral es muy anterior a la de los controles sanos. A partir de los 35 años ya se observan diferencias significativas», señala el Dr. Arriola. «Desde muy jóvenes, cuando todavía no tienen síntomas, ya tienen un hipometabolismo cerebral en las regiones típicamente afectadas por la enfermedad de Alzheimer: las parietales y temporales».
El estudio forma parte de la Down Alzheimer Barcelona Neuroimaging Initiative (DABNI), una cohorte de referencia internacional. En total, se incluyeron 105 adultos con síndrome de Down en diferentes estadios clínicos de la enfermedad de Alzheimer —asintomáticos, prodrómicos y con demencia— junto con un grupo de 71 controles sanos sin discapacidad intelectual.
Todos los participantes se sometieron a una PET-FDG, que permite visualizar el consumo de glucosa como marcador de actividad cerebral. También se realizaron resonancias magnéticas estructurales y extracciones de líquido cefalorraquídeo para el análisis de biomarcadores clave como la beta-amiloide, la tau fosforilada y el neurofilamento de cadena ligera (NfL), este último indicador de daño axonal.
Las imágenes fueron analizadas utilizando técnicas estadísticas avanzadas de análisis voxel a voxel (voxelwise), que permiten detectar alteraciones en cada punto del cerebro sin necesidad de definir regiones previamente. «Este análisis permite prescindir de un a priori sobre una región anatómica y explorar en todo el cerebro dónde hay efectos. Esto permite detectar los puntos donde los cambios aparecen más temprano», explica el Dr. Alexandre Bejanin, neurocientífico del grupo de Neurobiología de las Demencias del IR Sant Pau y autor sénior del artículo. «Este método es más sensible que los análisis regionales, donde se puede perder señal. Nos permite mirar la topografía precisa del hipometabolismo».
Además del metabolismo cerebral, el equipo analizó cómo influían variables como el sexo o el grado de discapacidad intelectual. Los resultados fueron claros: el único factor realmente significativo fue la edad. «El sexo no cambiaba de forma relevante el metabolismo cerebral. Y tampoco lo hacía el grado de discapacidad intelectual», resume el Dr. Arriola. «Lo que sí vimos fue que la edad se relaciona de forma directa con el descenso del metabolismo. Cuanto mayor es la persona, más cerca está del patrón típico del Alzheimer».
El Dr. Bejanin añade: «El efecto de la edad es más potente en personas con síndrome de Down que en la población general. Esto se debe a que todas están prácticamente predestinadas a desarrollar Alzheimer. Entonces, la edad funciona como una especie de marcador del avance silencioso de la enfermedad».
Uno de los hallazgos más importantes fue la estrecha asociación entre el hipometabolismo cerebral y los niveles de biomarcadores en líquido cefalorraquídeo. En particular, se observó que el neurofilamento de cadena ligera (NfL), un marcador de daño axonal, era el que más se relacionaba con la pérdida de metabolismo.
«Lo que hemos visto es que el biomarcador más relacionado con el metabolismo es el NfL, que también mide neurodegeneración», explica el Dr. Bejanin. «Esto confirma que el hipometabolismo detectado por PET es un reflejo muy fiable del proceso patológico».
El estudio también encontró asociaciones con los niveles de beta-amiloide (Aβ42/40) y tau fosforilada (p-tau 181), lo que refuerza la interpretación del hipometabolismo como indicador de degeneración inducida por Alzheimer.
Aunque la PET-FDG es una técnica con ciertas limitaciones logísticas, ya que requiere la inyección de un marcador radiactivo, el estudio resalta su utilidad como herramienta de diagnóstico temprano en personas con síndrome de Down. «Lo que demuestra nuestro trabajo es que la capacidad de esta prueba para detectar neurodegeneración es muy buena desde etapas muy precoces, cuando los chicos y chicas todavía están asintomáticos», afirma el Dr. Arriola. «Esto puede ayudar a seleccionar mejor a los participantes para ensayos clínicos de tratamientos que modifiquen el curso de la enfermedad».
El Dr. Bejanin también subraya su utilidad clínica. «Ya se sabía que esta técnica es sensible para detectar neurodegeneración en el alzhéimer esporádico. Lo que aportamos ahora es que también lo es en una forma genética como la del síndrome de Down».
El equipo ya trabaja en nuevas líneas de investigación complementarias. «Estamos comparando el PET-FDG con otras técnicas de neuroimagen como la resonancia magnética estructural y la perfusión cerebral. Esto nos ayudará a ver cuál es más sensible para detectar neurodegeneración en fases muy tempranas», avanza el Dr. Bejanin. Esas técnicas de resonancia serían menos invasivas, ya que no requieren la inyección de radiofármacos.
Arriola-Infante JE, Morcillo-Nieto AO, Zsadanyi SE, Franquesa-Mullerat M, Vaqué-Alcázar L, Rozalem-Aranha M, Arranz J, Rodríguez-Baz Í, Maure-Blesa L, Videla L, Barroeta I, Del Hoyo Soriano L, Benejam B, Fernández S, Sanjuan-Hernández A, Giménez S, Alcolea D, Belbin O, Flotats A, Camacho V, Lleó A, Carmona-Iragui M, Fortea J, Bejanin A. Regional brain metabolism across the Alzheimer’s disease continuum in Down syndrome. Ann Neurol 2025. https://doi.org/10.1002/ana.27226
