Un equipo investigador liderado por el Dr. Josep Francesc Nomdedeu, jefe del grupo de investigación de Diagnóstico Hematológico del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) y hematólogo del Laboratorio de Hematología del Hospital de Sant Pau, en colaboración con la Universitat Autònoma de Barcelona, la Universitat de Barcelona, el Centro de Investigación en Cáncer de Marsella (INSERM) y otras instituciones, ha identificado un mecanismo hasta ahora poco conocido mediante el cual la mutación KIT D816V reprograma el metabolismo celular para favorecer el desarrollo tumoral.
Este trabajo, publicado recientemente en la revista Experimental Hematology, muestra que la mutación KIT D816V, muy frecuente en neoplasias como la leucemia mieloide aguda y la mastocitosis sistémica, induce un aumento del número y de la actividad de las mitocondrias, al tiempo que reduce su eliminación fisiológica a través de la mitofagia, un proceso de limpieza celular selectiva mediante el cual las células destruyen mitocondrias dañadas o innecesarias para mantener el equilibrio metabólico y evitar la acumulación de radicales libres. El mecanismo central de esta alteración es la regulación a la baja del gen BNIP3, un importante controlador de la autofagia mitocondrial.
Para comprender los efectos de la mutación KIT D816V, los investigadores utilizaron dos líneas celulares humanas de tipo mieloide: ROSA (mastocítica) y TF-1 (eritroleucémica). A partir de estas, compararon el comportamiento de las células con la mutación D816V con sus respectivas versiones salvajes (sin mutación).
Se analizaron diversos parámetros bioquímicos y celulares para medir la función mitocondrial: el consumo de oxígeno, la producción de ATP, el potencial de membrana mitocondrial y la generación de radicales libres. También se cuantificaron el número de mitocondrias, su tamaño y morfología, así como la expresión de marcadores clave relacionados con la autofagia y la mitofagia (como BNIP3 y LC3), utilizando técnicas como la microscopía electrónica, la citometría de flujo, la qPCR y el immunoblotting.
Finalmente, para confirmar la relevancia clínica de los resultados obtenidos en modelos celulares, se analizaron muestras de pacientes con leucemia mieloide aguda para comprobar si también presentaban bajo nivel de BNIP3 en casos con mutación KIT D816V, como efectivamente se observó.
A diferencia de otros tipos de cáncer donde las células recurren principalmente a la glucólisis —un proceso metabólico rápido, pero menos eficiente que permite obtener energía a partir de la glucosa sin necesidad de oxígeno—, este estudio demuestra que las células con la mutación KIT D816V optan por potenciar la fosforilación oxidativa mitocondrial (OXPHOS) para generar energía. Esto se traduce en una producción aumentada de ATP, una elevada respiración mitocondrial y altas concentraciones de radicales libres (ROS) como el superóxido, que pueden dañar el ADN y contribuir a la inestabilidad genómica.
Los investigadores han identificado que esta alteración funcional está directamente relacionada con una disminución en los niveles de la proteína BNIP3, que actúa como señal para la degradación selectiva de mitocondrias defectuosas. Su pérdida conlleva una acumulación de mitocondrias activas, pero disfuncionales, lo que puede aumentar el estrés oxidativo y favorecer el desarrollo tumoral.
En experimentos con muestras de pacientes con LMA, se confirmó que aquellos que presentaban la mutación KIT D816V también tenían niveles más bajos de BNIP3, asociados con una peor supervivencia global.
El estudio también demuestra que la vía mTOR, una de las principales reguladoras de la autofagia, se encuentra activada de forma constitutiva en las células mutadas, incluso en condiciones de carencia de nutrientes o factores de crecimiento. Este funcionamiento autónomo refleja una pérdida de dependencia de las señales extrínsecas, un rasgo característico de muchas células tumorales.
«La mutación KIT D816V actúa como un doble acelerador: por un lado, estimula la energía celular a través de las mitocondrias, y por otro, frena su eliminación natural. Este desequilibrio podría abrir la puerta a nuevas estrategias terapéuticas centradas en restablecer el control sobre la función mitocondrial», afirma el Dr. Josep F. Nomdedeu.
Perspectivas terapéuticas
El estudio sugiere que el restablecimiento de BNIP3 podría ser una estrategia viable para contrarrestar los efectos protumorales de la mutación. En experimentos in vitro, la sobreexpresión de BNIP3 restauró el proceso de mitofagia y redujo el número de mitocondrias en las células mutadas.
Este descubrimiento abre nuevas líneas de investigación y posibles dianas terapéuticas para pacientes con tumores hematológicos con mutaciones en el gen KIT, especialmente en aquellos que presentan resistencia a los tratamientos convencionales.
Este estudio ha contado con el apoyo de diversas instituciones de investigación a nivel nacional e internacional. En España, ha sido financiado por el Instituto de Salud Carlos III, a través de los proyectos PI13/2729 y PI16/094, y por la Generalitat de Catalunya, mediante las convocatorias 2014-SGR-383, 2017-SGR-1395 y el programa PERIS SLT 002/16/0043.
A escala internacional, el trabajo también ha recibido financiación por parte de la Aix-Marseille Université, la Amidex Foundation, el Canceropôle Provence-Alpes-Côte d’Azur, el Institut National du Cancer (INCa) y la Región Provence-Alpes-Côte d’Azur (Francia), reforzando así la dimensión colaborativa y traslacional del proyecto.
Cisa-Wieczorek S, Hernández-Alvarez MI, Parreño M, Muñoz JP, Bussaglia E, Carricondo M, Ubeda J, Dubreuil P, Zorzano A, Brenet F, Nomdedeu JF. D816V KIT mutation induces mitochondrial morphologic and functional changes through BNIP3 downregulation in human myeloid cell lines ROSA and TF-1. Exp Hematol 2025;145:104748. https://doi.org/10.1016/j.exphem.2025.104748
