Investigadores del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) han colaborado con un equipo internacional que ha desarrollado una herramienta que promete cambiar la manera en que se evalúa y maneja la enfermedad de pequeño vaso cerebral asociada al gen NOTCH3, incluyendo el CADASIL, la forma de presentación más grave de esta patología. Publicado en la prestigiosa revista JAMA Neurology, el estudio presenta una escala de estadificación que clasifica la progresión de esta enfermedad en cinco etapas principales y nueve subgrupos, ofreciendo por primera vez un modelo claro para comprender su evolución.
El Dr. Israel Fernández-Cadenas, jefe del grupo de Farmacogenómica y Genética Neurovascular del IR Sant Pau y uno de los investigadores que ha participado en el desarrollo de esta clasificación, explica que este avance representa un cambio fundamental en el manejo de estas enfermedades. “Hasta ahora era sabido que CADASIL progresaba con el tiempo, pero los médicos no disponían de herramientas para clasificar su avance de manera sistemática. La nueva escala, sin embargo, proporciona un marco que permite a los médicos ubicar a los pacientes en un estadio específico, lo que ayuda no solo a ofrecerles una visión más clara de su pronóstico, sino también a reducir la incertidumbre que caracteriza a muchas enfermedades minoritarias como esta”.
La escala ha sido diseñada para integrar datos provenientes de resonancias magnéticas y evaluaciones funcionales, herramientas que ya forman parte de la práctica médica rutinaria. Esto, según la Dra. Elena Muiño, investigadora del grupo que dirige el Dr. Fernández-Cadenas y otra de las participantes en el desarrollo de la clasificación, significa que su implementación no requerirá inversiones adicionales ni tecnologías complejas, un aspecto clave para su adopción en contextos médicos diversos, incluyendo aquellos con recursos limitados.
Una de las mayores ventajas de esta herramienta es que permite no solo comprender mejor la progresión de la enfermedad, sino también mejorar la forma en que se diseñan y evalúan los tratamientos experimentales. “Al clasificar a los pacientes según el estadio de la enfermedad, los ensayos clínicos podrán identificar con mayor precisión qué terapias son efectivas para cada etapa”, explica la Dra. Muiño.
El impacto de esta escala no se limita al CADASIL. Aunque este estudio se centró en pacientes con variantes genéticas asociadas al gen NOTCH3, el modelo podría ser aplicable a otras formas de enfermedades de pequeño vaso cerebral, incluida la forma esporádica, como puede ser la debida a la hipertensión. La Dra. Muiño subraya que “CADASIL es considerado el modelo genético por excelencia de la enfermedad de pequeño vaso cerebral. Por tanto, parece lógico pensar que este sistema de clasificación será extrapolable a otras causas de enfermedad de pequeño vaso cerebral, facilitando el estudio de estas, las cuales también carecen de un tratamiento específico”.
Para el desarrollo de la escala se empleó inicialmente una cohorte de 195 pacientes con CADASIL y posteriormente se validó en una muestra de más de 1.700 personas de diversas regiones del mundo, lo que confirma su aplicabilidad internacional. Además, un seguimiento longitudinal de hasta 18 años permitió observar cómo la enfermedad progresa en la mayoría de los pacientes, especialmente en plazos largos. Este conocimiento no solo ayuda a establecer expectativas más claras para los pacientes y sus familias, sino que también ofrece una base sólida para el diseño de intervenciones terapéuticas más específicas.
A pesar de estos avances, la Dra. Muiño reconoce que el tratamiento de CADASIL sigue siendo un desafío. “Actualmente, no existen terapias específicas para esta enfermedad, más allá de las medidas generales para manejar factores de riesgo cardiovascular. Sin embargo, la implementación de esta escala representa un paso esencial hacia el desarrollo de tratamientos dirigidos”.
La publicación de este estudio en una revista de alto impacto como JAMA Neurology refuerza su relevancia científica y clínica, destacando la importancia de un enfoque multidisciplinario e internacional para abordar enfermedades complejas como esta. “Este es un paso adelante crucial para iluminar un área que, hasta ahora, estaba llena de incertidumbre”, concluye Muiño. “No solo estamos dando a los pacientes una mejor comprensión de lo que enfrentan, sino que también estamos creando una base para futuros tratamientos que podrían cambiar sus vidas”.
El CADASIL (Arteriopatía Cerebral Autosómica Dominante con Infartos Subcorticales y Leucoencefalopatía) es una enfermedad genética que afecta los pequeños vasos sanguíneos del cerebro, ocasionando una alteración en la distribución del flujo sanguíneo a distintas regiones cerebrales. Esta condición está causada por variantes genéticas en el gen NOTCH3, localizado en el cromosoma 19, cuya alteración provoca una agregación de la proteína Notch3 así como de otras proteínas, que finalmente va a dar lugar un daño en la pared del vaso sanguíneo.
El daño progresivo en estos pequeños vasos lleva a manifestaciones clínicas que incluyen ictus recurrentes, migrañas, trastornos del estado de ánimo y, en etapas avanzadas, demencia vascular. La mayoría de los casos suelen manifestarse entre los 45 y 60 años de edad, aunque se han descrito formas más precoces y más tardías dependiendo de la localización de la variante genética y de factores individuales, como el sexo y los factores de riesgo cardiovascular.
Aunque CADASIL ha sido históricamente considerada una enfermedad rara, los últimos estudios sugieren que su prevalencia podría ser mucho mayor de lo estimado. Se calcula que hasta 1 de cada 300 personas porta alguna variante genética considerada patogénica en el gen NOTCH3. De hecho, muchas personas según la localización de la variante genética podrían no desarrollar síntomas graves o manifestar formas atenuadas de la enfermedad. Esta observación ha generado un creciente interés en la investigación, ya que podría explicar una proporción relevante de enfermedades vasculares cerebrales no diagnosticadas, especialmente en adultos mayores.
Gravesteijn G, Rutten JW, Cerfontaine MN, Hack RJ, Liao Y-C, Jolly AA, et al. Disease severity staging system for NOTCH3-associated small vessel disease, including CADASIL. JAMA Neurol [Internet]. 2024; Disponible en: http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2024.4487
