Un estudio internacional en el que han participado investigadores del Grupo de Neurobiología de las Demencias y la Unidad de Memoria del Instituto de Investigación del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau – IIB Sant Pau, dirigido por Albert Lleó, ha descubierto dos nuevos genes que se asocian a un riesgo significativamente mayor de desarrollar la enfermedad de Alzheimer.
El estudio, que se acaba de publicar en la prestigiosa revista Nature Genetics, analiza datos de más de 32.000 genomas completos de pacientes con enfermedad de Alzheimer y controles sanos, lo que representa el mayor estudio de este tipo que se ha realizado hasta ahora en esta patología y que se ha podido concretar gracias a un esfuerzo de colaboración de un grupo internacional liderado desde el Amsterdam University Medical Centers, en Países Bajos; el Instituto Pasteur de Lille y la Universidad de Rouen Normandie, ambos Francia, con la participación del IIB Sant Pau como único centro de España.
Los resultados de este trabajo permiten concluir que mutaciones genéticas raras en cinco genes: SORL1, ABCA7, TREM2, ATP8B4 y ABCA1, se asocian a un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. “Si bien esto ya se sabía para los primeros tres genes, el hallazgo de que las mutaciones dañinas en ATP8B4 y ABCA1 pueden conducir a la enfermedad de Alzheimer no se había observado previamente”, señala Oriol Dols-Icardo, uno de los autores del estudio en el IIB Sant Pau.
Además, los investigadores encontraron que las mutaciones dañinas en un sexto gen, ADAM10, muy probablemente también conducirán a un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, los autores observaron muy pocos individuos con mutaciones en este gen, por lo que esta asociación tendrá que confirmarse mediante la comparación de una población aún mayor de genomas de pacientes con enfermedad de Alzheimer y controles sanos para poder clasificar a ADAM10 como un “gen de Alzheimer”, según explica Dols-Icardo.
Todos los genes identificados en este estudio están involucrados en el mantenimiento de la adecuada salud del cerebro, y el deterioro de cualquiera de ellos es indicativo de procesos patológicos asociados a la enfermedad de Alzheimer.
Los “genes de Alzheimer” descubiertos previamente, que son SORL1, ABCA7 y TREM2, están involucrados en el procesamiento de la proteína β-amiloide por parte de las neuronas o en el sistema inmunitario del cerebro. Los genes recién descubiertos van en esta misma dirección. El ABCA1 mantiene niveles saludables de colesterol y fosfolípidos en las células cerebrales y se asocia con niveles más bajos de proteína amiloide agregada, cuya acumulación en placas es bien sabido que constituye un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer.
Al igual que ABCA1, el gen ATB8B4 (recién descubierto) está involucrado en el transporte de fosfolípidos, principalmente en las células inmunitarias del cerebro. Por su parte, el gen ADAM10 también está involucrado en el procesamiento de la proteína precursora de β-amiloide, pero de tal manera que evita que la formación de esta proteína. Según explica el investigador del IIB Sant Pau estos genes identificados, juntos, representan los mecanismos moleculares que se ven más afectados en los pacientes de Alzheimer, lo que ayuda a mejorar el conocimiento de las bases biológicas de la enfermedad y pone sobre la mesa la posibilidad de investigar con estos genes como potenciales dianas terapéuticas.
Se estima que entre el 60 y el 80 % del riesgo de la enfermedad de Alzheimer puede explicarse por factores genéticos. En el caso de la enfermedad de inicio temprano (antes de los 65 años) esta cifra se eleva a más del 90 %. Por lo tanto, el genoma único se postula como una herramienta que podría ayudar a estratificar mejor el riesgo de esta enfermedad en el futuro.
Artículo de referencia
Holstege, H., Hulsman, M., Charbonnier, C. et al. Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer’s disease. Nat Genet (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-022-01208-7 DOI: 10.1038/s41588-022-01208-7
