Un trabajo publicado en Cell Reports descifra el mapa transcriptómico de la esclerosis del hipocampo, un hallazgo clave para el diagnóstico de la epilepsia del lóbulo temporal. Los resultados identifican nuevos mecanismos moleculares y celulares implicados en la resiliencia de diferentes tipos neuronales a los episodios epilépticos.
Un equipo multidisciplinar liderado por el Instituto Cajal del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) con participación de investigadores del Instituto de Investigación del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau – IIB Sant Pau, identifica el mapa transcriptómico celular (de la expresión de los genes en cada célula) asociado a la esclerosis del hipocampo causada por eventos epilépticos, un hallazgo clave para el diagnóstico de la epilepsia del lóbulo temporal.
El estudio, publicado en Cell Reports, identifica nuevos mecanismos moleculares y celulares implicados en la resiliencia de diferentes tipos neuronales a los episodios epilépticos. El trabajo muestra que los diferentes mecanismos son más o menos letales según el tipo celular e identifica por primera vez cómo las células de apoyo a las neuronas, -la glia-, tienen un rol en esta resiliencia diferencial. Esta investigación proporciona las bases para comprender mejor la epilepsia del lóbulo temporal y establecer su diagnóstico diferencial respecto a otras enfermedades que cursan con síntomas similares.
La clave para la resiliencia está en la diversidad de las células de apoyo a las neuronas
La esclerosis de hipocampo se caracteriza por la muerte de determinadas poblaciones de neuronas y la activación exacerbada de otros tipos celulares, como la microglía y los astrocitos. La presencia de esclerosis es esencial para diagnosticar la epilepsia del lóbulo temporal (la forma más común de epilepsia farmacorresistente), aunque también está presente en algunos casos de demencias asociadas con la enfermedad de Alzheimer. El diagnóstico anatomopatológico se realiza posteriormente a la extracción quirúrgica de parte del hipocampo, que representa el tratamiento más usado en la actualidad.
La complejidad celular de la esclerosis de hipocampo se manifiesta en la muerte selectiva de ciertos tipos neuronales, un aspecto esencial para su clasificación en tres tipos potenciales. Sin embargo, hasta ahora se desconocía por qué algunos tipos neuronales son más vulnerables que otros.
En este trabajo, los investigadores han desarrollado un mapa de la expresión génica a nivel celular que identifica los mecanismos moleculares y celulares de los tipos celulares implicados en la enfermedad. “Los mapas genómicos intentan asignar diferentes genes con elementos biológicos concretos. En el caso del cerebro, se trata de vincular una serie de genes con tipos neuronales específicos, como las neuronas, los astrocitos y la microglía”, explica Liset Menéndez de la Prida, científica del Instituto Cajal del CSIC, que lidera el estudio junto con José López-Atalaya, del Instituto de Neurociencias del CSIC, centro mixto del CSIC y la Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH), en Alicante.
Un reto metodológico: medir la expresión génica célula a célula
Los investigadores han aplicado dos procedimientos avanzados para la toma de muestras biológicas: la micro-disección láser de subcapas neuronales en el hipocampo y el muestreo de núcleos de células individuales extraídos de rata y ratón. Junto con ellas, distintas técnicas bioinformáticas han permitido identificar firmas de expresión génica de neurodegeneración, es decir, conjuntos de genes que muestran actividad en los procesos degenerativos. El trabajo representa un hito metodológico debido al uso de técnicas de electrofisiologia en células individuales y de medición de expresión génica.
Los experimentos de micro-disección láser se han realizado en el laboratorio del Dr. Àlex Bayés, en el IIIB Sant Pau. “En el hipocampo las neuronas y sus células de apoyo están organizadas en capas superpuestas. Nuestro método ha permitido aislar estas células capa a capa y así poder estudiar las diferencias que existen entre ellas”, explica el Dr. Bayés.
“El estudio demuestra que las neuronas superficiales son más susceptibles a la neurodegeneración y muerte neuronal. Para nuestra sorpresa, hemos visto que las células de apoyo a las neuronas, las células gliales, juegan un papel clave en este proceso de neurodegeneración diferencial entre capas”, añade.
Los resultados han generado dos bases de datos públicas con toda la información en abierto para el uso por parte de la comunidad científica.
El trabajo, en el que también han participado científicos de la Universidad Europea de Madrid, el Instituto Riken y la Universidad de Kioto en Japón, forma parte de la Red Temática SynCogDis, liderada por el Dr. Bayés, y ha sido financiado por múltiples proyectos nacionales e internacionales.
Artículo de referencia
Cid et al. (2021) Sublayer- and cell-type-specific neurodegenerative transcripcional trajectories in hippocampal sclerosis. Cell Reports 35, 109229 June 8, 2021. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109229
