Investigadores catalanes han demostrado un nuevo mecanismo molecular implicado en la regulación del movimiento del colesterol dentro de la célula, un proceso esencial para el correcto funcionamiento celular. El estudio, en el que participa el Grupo de Lípidos y Patología Cardiovascular del Instituto de Investigación Biomédica del Hospital de Sant Pau, publicado en la revista Cellular and Molecular Life Sciences. Este trabajo también identifica la proteína anexo A6 (AnxA6) como un factor clave en esta regulación y una potencial diana terapéutica contra trastornos causados por la acumulación celular de colesterol y otros lípidos a los endosomas. Un tipo de trastorno que se encuentra en la enfermedad de Niemann-Pick de tipo C1, una patología genética rara sin cuidado que provoca daños hepáticos y finalmente un tipo de demencia.
La investigación está liderada por Carles Enrich y Carlos Rentero, profesores de la Unidad de Biología Celular del Departamento de Biomedicina de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB y del Centro de Investigación Biomédica CELLEX (IDIBAPS-UB). Se trata de la culminación de seis años de investigación y de una estrecha colaboración con Thomas Grewal (Universidad de Sydney) y Elina Ikonen (Universidad de Helsinki), y con el Grupo de Lípidos y Patología Cardiovascular del Instituto de Investigación Biomédica del Hospital de Sant Pau.
Estudio con la técnica de edición genética CRISPR / CAS9
El colesterol es fundamental para la organización de membranas y también modula el transporte vesicular, mecanismos básicos para el funcionamiento celular. Para coordinar y regular el equilibrio -o homeostasis- del colesterol, las células han desarrollado una sofisticada maquinaria molecular que todavía no se entiende completamente. «La comprensión de estos mecanismos también es muy importante para abordar enfermedades en que la acumulación de colesterol y otros lípidos causa alteraciones fisiológicas graves en el hígado, el bazo, y especialmente, el sistema nervioso», explican Carles Enrich y Carlos Rentero.
Una de estas enfermedades es la de Niemann-Pick de tipo C1, causada por una mutación en el gen NPC1 que provoca la acumulación de colesterol en el interior celular, en unas vesículas llamadas endosomas. Para estudiar este mecanismo, los investigadores han utilizado la técnica de edición genética CRISPR / CAS9, que permite bloquear una molécula -la proteína AnxA6- en células con el fenotipo de la enfermedad. El efecto de este bloqueo fue la liberación de colesterol de los endosomas, lo que demuestra el papel esencial de esta proteína en la regulación del transporte del colesterol en la célula.
Aumento de los contactos de membranas
Los resultados del trabajo también muestran que esta liberación se produjo gracias al aumento significativo de los contactos de membrana (MCS, membrane contact sites), unas estructuras nanométricas que sólo se pueden ver mediante la microscopía electrónica. Según los autores, estos contactos de membrana son escasos dentro de las células de pacientes afectados: así pues, el silenciamiento de la proteína AnxA6 sirve para inducir la formación de MCS, anular los efectos de la mutación genética en el gen NPC1 y redirigir el colesterol hacia otros compartimentos celulares, lo que devuelve la normalidad celular.
«Los resultados podrían ayudar significativamente a tratar el impacto clínico de la acumulación de colesterol de la enfermedad de Niemann-Pick y de al menos una docena más de enfermedades en que el metabolismo lipídico tiene un papel fundamental, entre las que diferentes tipos de cáncer (páncreas, próstata, mama) «, explican los investigadores.
Un nuevo paradigma en el estudio del transporte celular del colesterol
El descubrimiento de la implicación de los contactos de membrana en el transporte del colesterol es un resultado pionero en este ámbito, ya que hasta ahora se pensaba que el transporte de lípidos se realizaba mediante vesículas y proteínas especializadas. «Aunque se conoce muy poco respecto al funcionamiento y la dinámica de los contactos de membrana, pero este estudio se une a otras muy recientes y muestra que los MCS son un nuevo paradigma para la comprensión de la regulación, el transporte y la homeostasis de lípidos, colesterol y calcio «, concluyen los investigadores.
Referencia del articulo:
Meneses-Salas, E.; García-Melero, A. ; Kanerva, K. ; Blanco-Muñoz, P. ; Morales-Paytuvi, F.; Bonjoch, J.; Casas, J.; Egert, A.; Beevi, S. S.; Jose, J.; Llorente-Cortésn V.; Ryen K-A.; Heerenn J.; Lun A.; Poln A.; Tebanr F.; Ikonenn E.; Grewaln T.; Enrichn C. i Rentero, C. «Annexin A6 modulates TBC1D15/Rab7/StARD3 axis to control endosomal cholesterol export in NPC1 cells». Cellular and Molecular Life Sciences, novembre de 2019. Doi: https://doi.org/10.1007/s00018-019-03330-y
