The executive committee of the Spanish Society of Psychiatry and Mental Health (SEPSM) has appointed Dr. Justo Pinzón Espinosa, a researcher at the Mental Health Group of the Research Institute of the Hospital de la Santa Creu i Sant Pau – IIB Sant Pau, and a psychiatrist at the same hospital, as one of the two coordinators of the recently created Young Psychiatrists Working Group. In this new section, he will represent and advocate for the interests of psychiatrists up to the age of 35 and will serve as a link between this group and the rest of the scientific society.

“For me, this appointment is a logical and natural step after my tenure as president of the Spanish Society of Psychiatry Residents in 2019 and 2020,” says Dr. Pinzón, who explains that “during this period, we developed strategies, with the board of directors, to promote research, teaching, and the improvement of the quality of care for psychiatry residents in Spain. I also strengthened the presence and participation of Spanish residents in the European Federation of Psychiatry Residents, where I served as national coordinator of residents’ associations and leader of the ‘Psychiatry Across Borders’ working group until 2021.”

Among the main objectives of the new Young Psychiatrists section of the SEPSM, Dr. Pinzón highlights that “the first step will be to establish the functional and organizational foundations, as well as to establish formal collaborations and strengthen ties with the young sections of other psychiatric societies in Europe, such as the European College of Neuropsychopharmacology, the European Psychiatric Association, or the Royal College of Psychiatrists, and internationally with institutions such as the American Psychiatric Association or the World Psychiatric Association.” Additionally, they aim to “promote spaces for the exchange of ideas and socialization during important events in the field of Spanish Psychiatry to foster collaborations throughout the country.”

Women and older patients with atypical presentations of ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) experience greater delays in diagnosis and treatment activation in emergency departments, according to the results of a study led by Gemma Berga Congost from the Nursing Research Group at the Research Institute of Hospital de la Santa Creu i Sant Pau – IIB Sant Pau and a nurse at the same hospital.

The study, which included 330 patients with STEMI admitted to the Emergency Department of Hospital de Sant Pau, revealed that age over 65 and presentation of the first medical contact outside the Emergency Department were associated with an increase in treatment activation time. In addition, women over 65 showed the longest activation time. The results highlight the need to develop strategies to reduce the time to initiate treatment in these specific patient groups.

ST-segment elevation myocardial infarction is more common in men than in women, and the average age of patients admitted for myocardial infarction in Spain is around 65 years. “In contrast, the average age of women is 10 years older than that of men, probably due to the protective effect of estrogen,” emphasizes this expert.

The delay in diagnosis experienced by these groups “may be attributable to the atypical symptoms they most frequently present. Therefore, in addition to typical symptoms, other manifestations identified in our registry should be considered in order to establish an early diagnosis.”

It is also important to note that both women and the elderly have a lower perception of risk, which delays the request for medical assistance, resulting in delayed diagnosis and treatment.

The study from IIB Sant Pau has also identified that age over 65 is a predictor of delay in diagnosis and provides new data regarding the age and gender gap. As Berga points out, “there is no positive association between gender and age in patients under 65. However, if the age is over 65, it is observed that women have a longer emergency-activation time than men.”

These findings underline the importance of addressing the specific needs of these patient groups to improve activation time. Developing targeted strategies to accelerate activation time in these subgroups is crucial to improve the quality of care provided in the Emergency Department.

Reference article

Gemma Berga Congost, Maria Antonia Martinez Momblan, Jonatan Valverde Bernal, Adrián Márquez López, Judit Ruiz Gabalda, Joan Garcia-Picart, Mireia Puig Campmany, Salvatore Brugaletta. Association of sex and age and delay predictors on the time of primary angioplasty activation for myocardial infarction patients in an emergency department. Heart & Lung (2023). https://doi.org/10.1016/j.hrtlng.2022.10.014

En el marc de la 24a Jornada de Nefrologia i Atenció Primària, organitzada per la Unitat d’Hipertensió i Prevenció de Mal Renal de la Fundació Puigvert – IIB Sant Pau, s’ha posat de manifest la necessitat d’una atenció coordinada i multidisciplinària a les gestants que presenten HTA perquè pot estar associada a una malaltia renal i ser un factor predictiu de sofrir preeclàmpsia. A més, confirmen les expertes, les dones que hagin sofert una complicació obstètrica com la preeclàmpsia tindran un risc alt de desenvolupar una malaltia cardiovascular com HTA, diabetis, obesitat i tromboembolisme, entre altres patologies.

La preeclàmpsia és una malaltia específica de l’embaràs i d’afectació multisistèmica (sobretot, ronyó, fetge i cervell), definida com una hipertensió que apareix a partir de les 20 setmanes de gestació. Actualment, és necessari realitzar proves de detecció a totes les embarassades i el garbellat del primer trimestre de la preeclàmpsia prematura s’inclou en el Protocol de Seguiment de l’Embaràs a Catalunya des de 2018.

La Dra. Elisa Llurba, directora del Servei de Ginecologia i Obstetrícia de l’Hospital de Sant Pau i Cap del Grup de Medicina Perinatal i de la Dona de l’Institut de Recerca de l’Hospital de Sant Pau – IIB Sant Pau, ha afirmat que “a l’Hospital de Sant Pau disposem d’un Programa de Garbellat de Preeclàmpsia que es realitza amb criteris d’història clínica materna (per exemple, haver-la sofert anteriorment), més la pressió arterial alta i l’avaluació del flux en les artèries uterines. Aquest garbellat és capaç d’identificar a un 65-70% de les dones que desenvoluparan preeclàmpsia preterme”.

Embaràs, HTA i malaltia renal

Un dels casos més comuns de la consulta de nefrologia de la Fundació Puigvert és la de dones amb poliquistosis renal autosòmica dominant (PQRAD), la malaltia renal hereditària més freqüent, quan es plantegen el desig gestacional. Es tracta d’una malaltia congènita que es diagnostica a través d’antecedents familiars de primer grau i es descarta mitjançant una ecografia. La Dra. Patrícia Fernández-Llama, cap de la Unitat d’Hipertensió Arterial del Servei de Nefrologia de la Fundació Puigvert, afirma que “les dones amb malalties renals tenen més risc de complicacions greus tant per a elles com per al futur nadó. És per aquest motiu que obstetres i nefròlogues de l’Hospital Sant Pau i la Fundació Puigvert, respectivament, treballem, coordinadament en una consulta multidisciplinària per a abordar aquests embarassos d’alt risc: si es planifica l’embaràs amb la malaltia renal estabilitzada, el risc de complicacions es redueix perquè ens permet anticipar-nos i aplicar estratègies d’intervenció precoces per a minimitzar els riscos.”

Preeclàmpsia, avantsala d’una malaltia cardiovascular

Un estudi retrospectiu de l’Institut Català de la Salut (ICS) a la ciutat de Barcelona ha registrat un total de 1976 episodis de preeclàmpsia en 1329 dones (algunes van tenir dos o més episodis) en els últims vint anys. L’anàlisi i seguiment d’aquestes pacients durant aquest període posa de manifest que les dones que han sofert un o més episodis de preeclàmpsia desenvolupen al cap dels anys alguna malaltia cardiovascular greu com HTA, diabetis, obesitat, esdeveniments cardiovasculars i fins i tot malaltia renal, amb molta més freqüència que les dones que mai van presentar preeclàmpsia.

La conclusió continua sent la mateixa: una bona comunicació i coordinació entre pacients, mèdics/as de família, obstetres i nefròlegs/as per a la detecció, control i seguiment de les dones en edat reproductiva amb HTA i desig gestacional és vital per a prevenir la preeclàmpsia i la seva morbimortalitat associada.

The Cellular Cultures Platform of the Research Institute of the Hospital de la Santa Creu i Sant Pau – IIB Sant Pau, coordinated by Estefanía Segalés, is a service that offers different facilities where you can work with both primary cultures obtained from human tissues and experimental animal cultures, as well as continuous cell lines and Genetically Modified Organisms (GMOs) of levels I and II.

Users have the necessary basic equipment to obtain and maintain cell cultures: 25 laminar flow hoods and biological safety cabinets, 28 CO2 incubators, ovens, centrifuges, water baths, inverted microscopes, balances, vacuum traps, cell counters, refrigerators, freezers (-20 and -80°C), hybridization ovens, and autoclaves.

As a user of this platform, Dr. Alba Tristán Noguero, a postdoctoral researcher in the Molecular Pathophysiology of Synaptic Plasticity Group at IIB Sant Pau, explains that they mainly use it to maintain primary mouse neuron cultures and human neurons in co-culture with murine astrocytes.

“The infrastructure of the Cellular Cultures Service has helped us in the project of the Molecular Physiology of Synaptic Plasticity laboratory, allowing the study of SYNGAP1-related developmental epileptic encephalopathy. With the establishment and maintenance of these human and murine cultures, we have been able to better understand the pathophysiology of the disease and test different treatments.”

What Dr. Tristán apreciates the most about the Cellular Cultures Platform is “the perfect organization and management, as well as the availability to answer questions and adapt to the users’ needs.”

On the other hand, David Santos, a researcher in the group studying diseases characterized by lipid alterations, explains that he spends at least one-third of his working day in the Cellular Cultures Platform. “Most of the experimental work I do depends on cell cultures, from cellular metabolism studies to the injection of labeled foam cells with isotopes into animal models of experimentation.”

For him, this service is indispensable, “without this platform, it would be impossible for me to carry out these experiments. On the other hand, having this platform has allowed me to carry out important collaborations with other research groups, both nationally and internationally.”

This researcher highlights that reliability is one of the aspects he values the most about this platform. “Knowing that I leave my cultures in a secure area where regulations are met, both to protect the user and the cells, in terms of contamination control, equipment supervision and maintenance, PPE administration, among others, gives me peace of mind when performing my experiments and validating the results I obtain.”

A study co-led by researchers from the Neurobiology of Dementia group at the Research Institute of Hospital de la Santa Creu i Sant Pau – IIB Sant Pau, published in the prestigious journal Neuron, of Cell group, describes that harmful proteins that accumulate in the brains of people with Alzheimer’s disease spread through synapses.

The research, led by Professor Tara Spires-Jones’ team at the UK Dementia Research Institute at the University of Edinburgh and carried out by IIB Sant Pau in collaboration with the Institute of Advanced Chemistry of Catalonia (IQAC) of the Spanish National Research Council (CSIC), provides new evidence that could be the key to stopping the progression of Alzheimer’s disease. The study was conducted under the European COEN project, funded by CIBERNED and coordinated by Dr. Alberto Lleó, a researcher in the Neurobiology of Dementia group at IIB Sant Pau and head of the Neurology department of the same hospital.

The accumulation of the Tau protein in neurons in the form of neurofibrillary tangles is one of the most characteristic aspects of Alzheimer’s disease. The deposits of this protein spread through brain circuits, disrupting communication between brain cells, leading to altered brain functions. It is the first time that these abnormal forms can be observed in human brains spreading through synapses.

Synapses are the points of connection between brain cells that allow chemical and electrical messages to flow, and this process is vital for normal brain function. Synapses are lost in Alzheimer’s disease, and the loss of these connections significantly predicts memory loss and other intellectual functions in these patients.

The research team examined over one million synapses from 42 individuals using innovative techniques with high-powered and super-resolution microscopes in collaboration with the IQAC-CSIC, which allowed them to visualize the flow of proteins within individual synapses. The researchers were able to observe that small deposits of the Tau protein, known as oligomers, were present on both sides of the synapses in individuals who died from Alzheimer’s. That is, both in the neuron that sends signals and in the one that receives them, indicating that synapses have the ability to transmit toxic Tau proteins from one part of the brain to another.

According to Dr. Sílvia Pujals, Ramón y Cajal researcher at IQAC-CSIC, “this study demonstrates how super-resolution microscopy, capable of visualizing nano-scale structures, has great potential in the study of the molecular mechanisms involved in diseases.”

These data reinforce the hypothesis that stopping the spread of the toxic form of the Tau protein in synapses may be a promising strategy for treating Alzheimer’s disease in the future, explains Dr. Lleó. “If we can block the passage of the most pathological form of the Tau protein, which are the oligomers, from one neuron to another, we could probably stop the progression of Alzheimer’s disease. Because we know that the progression of the disease is related to the expansion of the protein throughout the brain.”

The principal investigator, Professor Tara Spires-Jones from the UK Dementia Research Institute at the University of Edinburgh, indicates that “We have known for over 30 years that tangles spread through the brain during Alzheimer’s disease, but how they spread has remained a mystery. Wherever tangles appear in the brain, neuron death follows, contributing to the decline in cognitive ability. Stopping the spread of toxic tau is a promising strategy to stop the disease in its tracks.”

Dr. Sònia Sirisi Dolcet, postdoctoral researcher in the Neurobiology of Dementia group at the IIB Sant Pau, explains that Tau oligomers, which travel through synapses, “are a very early form in the aggregation process of this protein. That is, they are present in very early stages of Alzheimer’s disease.” Therefore, if strategies can be developed to prevent the spread of this protein throughout the brain in these early stages, its progression could be prevented or stopped.

Image: 3D reconstruction of super-resolution microscopy images, where it is seen that the Tau protein in its oligomeric form (in yellow) is located where there are pre-synapses (in magenta).

Reference Article  

Colom-Cadena et al., Synaptic oligomeric tau in Alzheimer’s disease — A potential culprit in the spread of tau pathology through the brain, Neuron (2023), https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.04.020

L’Institut de Recerca de l’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau – IIB Sant Pau ha posat en marxa un nou programa transversal de recerca per fomentar la perspectiva de gènere en totes les seves àrees i grups de investigació.

Amb aquest nou programa, creat en el marc del Pla de Recerca i Innovació Responsable (RRI), l’IIB Sant Pau implementarà accions adreçades a fomentar la incorporació de la perspectiva de gènere en el contingut de la recerca i a promoure la investigació específica de gènere per cobrir els buits de coneixement, posant en marxa els mitjans i recursos necessaris per facilitar-ho.

Malgrat que les diferències de sexe i gènere tenen un impacte significatiu en la salut, la investigació biomèdica continua originant-se  principalment en estudis realitzats en material cel·lular, models animals masculins o homes i sovint no té en compte els diferents patrons de salut i malaltia en dones i homes en funció del sexe i el gènere.

Aquesta manca de perspectiva de gènere pot tenir greus conseqüències. Per exemple, les dones solen estar infrarepresentades en els assaigs clínics, cosa que pot provocar que les dosis de medicaments no siguin les adequades, problemes de seguretat, com ara efectes adversos no esperats i també pot emmascarar diferències importants en la progressió de la malaltia i la resposta al tractament.

A més, el biaix de gènere en la investigació pot provocar una manca de comprensió dels problemes de salut específics de les dones, com ara els trastorns relacionats amb la menstruació, les complicacions relacionades amb l’embaràs i els símptomes relacionats amb la menopausa. Encara, més enllà del sexe, cal incorporar la dimensió de gènere en la recerca, amb intereseccionalitat, que ens permeti obtenir resultats científics que responguin a les necessitats reals, contribuint a incrementar l’equitat i la justícia social.

El director de l‘IIB Sant Pau, Dr. Jordi Surrallés, comenta que “es crucial que la investigació biomèdica adopti una perspectiva de gènere per entendre millor l’impacte del sexe i el gènere en els resultats de salut. Perquè això passi, és imprescindible que des dels centres de recerca creem estructures que facilitin les sinèrgies entre els grups, com aquest nou programa, i que fomentem el canvi impulsant projectes i dedicant recursos a acompanyar i formar el personal científic en aquest àmbit. No n’hi ha prou amb adherir-se a manifestos o signar declaracions si això no s’incorpora a l’estratègia del centre i es tradueix en accions concretes”.

També destaca que la perspectiva de gènere també ha d’estar present en “la governança dels centres, ja sigui fomentant la paritat en el lideratge dels grups de recerca i els comitès científics interns i externs que assessoren la direcció de l’Institut, com en les polítiques institucionals. Alhora, tenim la responsabilitat d’impulsar i visibilitzar models femenins en recerca, en l’entorn científic, en congressos i actes, i especialment en l’entorn social, mitjançant les activitats de difusió i divulgació de la ciència. Des de l’IIB Sant Pau treballem activament per garantir la igualtat de gènere en tots aquests àmbits”.

El nou programa transversal de recerca en Salut de la Dona i Gènere està coordinat per la Dra. Elisa Llurba, cap del grup de medicina perinatal i de la dona a l’IIB Sant Pau i directora del servei de ginecologia i obstetrícia a l’Hospital de Sant Pau, i per la Dra. Ma Rosa Ballester, cap de la unitat de Recerca i Innovació Responsable a l’IIB Sant Pau.

“Prioritzant la perspectiva de sexe i de gènere en la investigació biomèdica, augmentem la reproductibilitat dels estudis, fent-los lliures de biaixos, afegim valor a la recerca fent-la més ètica i responsable, augmentant la equitat i la justícia social. Amb aquesta visió contribuïm a optimitzar els resultats de salut per a totes les persones, independentment del seu sexe o  gènere, amb un enfocament interseccional com element explicatiu de les desigualtats sistèmiques”, explica la Dra. Ma Rosa Ballester. Amb aquest nou enfocament transversal, l’IIB Sant Pau esdevé un centre pioner i aposta decididament per incorporar la perspectiva de gènere en totes les seves àrees de recerca, per tal de contribuir a la consecució dels objectius en aquest àmbit.

“Cal incorporar la perspectiva de gènere en tot el procés, això inclou augmentar la representació de les dones en els assaigs clínics, plantejar-nos de quin sexe son les línies  cel·lulars o els models animals que es fan servir en recerca bàsica, analitzar les diferències de sexe i gènere en accés al sistema sanitari, la percepció de la malaltia o la salut, el diagnòstic, la progressió de la malaltia i la resposta al tractament. Per tant, cal  abordar el biaix de gènere ja en el disseny de qualsevol projecte de recerca, i també en l’anàlisi i com ho expliquem a els i les usuàries finals”, afegeix la Dra. Elisa Llurba.

Els principals objectius d’aquest programa transversal són:

• Promoure la investigació en la salut amb perspectiva de gènere i en malalties que afecten a dones.
• Disminuir la bretxa en la representació sexe femení en qualsevol tipus d’estudi, ciència bàsica fins a recerca aplicada en humans.
• Fomentar la col·laboració entre els grups de recerca de les 5 àrees de recerca per investigar tenint en compte la perspectiva de gènere.
• Impulsar la realització d’assaigs clínics amb fàrmacs i eines tecnològiques per a patologies que afecten les dones.
• Atraure talent amb interès per investigar en gènere.
• Captació de finançament públic i privat en aquest àmbit.
• Esdevenir un centre referent en recerca de gènere.
• Tancar la bretxa de gènere en la recerca.

“Aquest programa ha de servir de catalitzador d’una necessitat real. Amb aquest programa l’IIB Sant Pau posa el marc i els instruments per fomentar-ho”, conclou la Dra. Llurba.

Sant Pau compromès amb la salut i el gènere

Sant Pau està compromès i aborda l’agenda de gènere a tots els nivells. La creació del nou programa transversal de recerca en Salut de la Dona i Gènere és un exemple de la confluència del treball conjunt entre l’institut de recerca i l’hospital.

D’una banda, l’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau va ser un dels primers centres catalans en crear la Comissió de Salut i Gènere, que impacta en l’assistència, la recerca i la docència.  En paral·lel, l’Institut de Recerca de Sant Pau – IIB Sant Pau, va elaborar el Pla de Recerca i Innovació i Responsable (RRI) prioritzant  l’agenda de gènere , amb mesures i accions que impliquen, per exemple, la gestió del talent i el foment de la carrera científica en les dones, l’acompanyament metodològic i la formació en la incorporació de la perspectiva de gènere en recerca, i la creació del grup transversal de recerca que avui es presenta.

Línies de recerca en salut i gènere: alguns exemples

L’IIB Sant Pau té en marxa cada cop més projectes que incorporen la perspectiva de gènere des del seu plantejament inicial. Un dels exemples paradigmàtics són les malalties cardiovasculars. Cada vegada hi ha més evidència de les diferències tan importants que existeixen tant en l’evolució com en les manifestacions clíniques de diferents trastorns cardiovasculars i que aquestes seves variables poden tenir un impacte en la prevenció i el seu tractament.

En l’àrea de Malalties Cardiovasculars estan en marxa projectes com ara el RETROVE, que busca algoritmes matemàtics per definir el risc individual de patir trombosi venosa, o un altre estudi que analitza el tractament amb betabloquejants en pacients amb fibril·lació auricular en funció del sexe.

Per exemple, el grup que lidera la Dra. Lina Badimon està duent a terme un projecte de medicina personalitzada en una cohort en l’àmbit nacional amb diagnòstic genètic d’hipercolesterolèmia familiar i on l’especificitat de sexe és un dels objectius de l’estudi a l’hora d’identificar i determinar la importància de nous biomarcadors moleculars.

En aquest àmbit de salut cardiovascular, la Dra. Elisa Llurba, lidera conjuntament amb investigadores del Grup de Recerca en Medicina Perinatal i de la Dona, del Grup de Recerca en Bioquímica i el Grup de Malalties Cardiovasculars, tres estudis amb finançament de l’Instituto de Salud Carlos III sobre l’impacte de diferents processos reproductius en la salut cardiovascular en tres etapes clau: prèvia a la gestació en dones en procés de reproducció assistida, durant la gestació, i als 3-6 anys després del part. Un dels objectius és estudiar com les malalties d’origen placentari poden tenir un impacte en la salut cardiovascular materna i neonatal.

A l’àrea de recerca de Malalties neurològiques, neurociències i salut mental, que dirigeix el Dr. Juan Fortea, també hi ha diversos projectes plantejats amb perspectiva de gènere. Entre ells, s’estan estudiant les diferències de gènere en la demència frontotemporal i també en el vincle entre la malaltia d’Alzheimer i síndrome de Down, o la resposta terapèutica a la malaltia de Parkinson en funció del sexe. En ictus també s’estan realitzant estudis d’estratificació per sexe i la recerca de factors genètics específics en malalties complexes.

Al grup de malalties genètiques hi ha diversos estudis en marxa que tenen en compte la perspectiva de gènere, com ara la detecció -prèvia a l’embaràs- de dones amb alt risc de tenir fills afectes de malalties genètiques, la identificació de variants predictores de toxicitat greu en pacients amb càncer colorectal tractats amb fluoropirimidines, l’estudi farmacogenètic en pacients psiquiàtrics atesos en centres de salut mental, o l’estudi farmacogenètic i farmacocinètic en pacients amb trasplantament de progenitors hematopoiètics que reben un acondicionament amb busulfan, entre d’altres.

A més, hi ha projectes específics que parteixen directament de diferències de gènere, com ara la recerca en la malaltia endocrinològica i metabòlica en la gestació o l’estudi dels canvis neurològics en la dona perimenopàusica, així com la totalitat dels projectes de recerca de Ginecologia i Obstetrícia que lidera la Dra. Llurba, en el que la perspectiva de gènere va encara mes enllà i treballa aspectes psico-bio-socials com el impacte de les pèrdues reproductives precoces, la co-creació ciutadana en l’experiència de les dones que pateixen una endometriosi o l’estudi de la violència obstètrica. I també la recerca que es fa des del Grup de Oncologia Ginecològica i Peritonetal, dirigit per la Dra. Virtudes Céspedes, que estudia els càncers d’endometri i ovari amb beques de la Marató de TV3 i de l’Instituto de Salud Carlos III, entre d’altres.

En recerca en salut pública, des de fa anys, els grups de recerca de l’Agència de Salut Pública de Barcelona de l’IIB Sant Pau incorporen la perspectiva de gènere en bona part dels seus estudis. A començaments de 2023 es va publicar l’informe “Desigualtats de gènere en la salut a Barcelona” en què s’examinen les desigualtats de gènere en els determinants socials de la salut, els problemes de salut, els hàbits relacionats amb la salut i la utilització de serveis sanitaris amb una perspectiva interseccional que considerava la classe social i el país de naixement, i de curs de vida. També han examinat les desigualtats de gènere des d’una perspectiva interseccional en salut mental, recollides en l’informe “Situació de la salut mental de la població de Barcelona i els seus determinants”. La interseccionalitat és clau en els estudis amb perspectiva de gènere en salut, ja que la majoria inclouen determinants com el treball, l’habitatge i la violència. Per exemple, la recerca liderada per la Dra. Lucía Artazcoz, investiga desigualtats de gènere en la salut relacionades amb la compaginació de vida laboral i familiar, el treball a temps parcial o llargues jornades de treball.

Aquests exemples mostren clarament la necessitat d’incorporar la perspectiva de gènere en tots els estadis de la recerca: disseny, execució i anàlisi de resultats; però també en tots els seus àmbits: recerca bàsica, preclínica, clínica i salut pública.

Un estudi coliderat pel Dr. Daniel Alcolea, investigador de l’Institut de Recerca de l’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau – IIB Sant Pau i la Unitat de Memòria – Unitat Alzheimer-Down de l’Hospital de Sant Pau, i la Dra. Laia Montoliu-Gaya, de la Universitat de Gothenburg i en què també han col·laborat la Ludwig-Maximilians-Universität de Munic, i la Unitat d’Alzheimer i altres trastorns cognitius de l’Hospital Clínic, postula la proteïna glial fibril·lar àcida (GFAP) com un biomarcador que podria ser útil per avaluar el diagnòstic i pronòstic de la malaltia d’Alzheimer en persones amb síndrome de Down.

Se sap que la població amb síndrome de Down té un elevat risc de desenvolupar la malaltia d’Alzheimer. De fet, als 70 anys més del 95% de les persones amb síndrome de Down desenvoluparan la malaltia d’Alzheimer, que és la principal causa de mort en aquesta població. Aquesta forta associació es deu a la triplicació d’un gen que està involucrat en el desenvolupament de la malaltia d’Alzheimer anomenat proteïna precursora d’amiloide i localitzat al cromosoma 21. En persones amb síndrome de Down, la detecció primerenca de la malaltia d’Alzheimer és un desafiament clínic. El canvi en el funcionament cognitiu pot ser difícil de determinar a causa dels diferents nivells de discapacitat intel·lectual associats amb la síndrome.

Aquest estudi, que publica la revista eBioMedicine, ha estudiat el potencial de la proteïna GFAP, en sang (plasma) i líquid cefaloraquidi com a biomarcador diagnòstic i pronòstic per a la malaltia d’Alzheimer en persones amb síndrome de Down comparant-ho amb els canvis en la malaltia de Alzheimer autosòmica dominant i esporàdica.

S’han analitzat mostres de 997 participants de les cohorts DABNI i SPIN juntament amb mostres de participants de l’hospital Clínic i la Ludwig-Maximilians-Universität. “Incloem mostres de persones amb síndrome de Down, persones amb Alzheimer autosòmic dominant, persones amb malaltia d’Alzheimer esporàdica i voluntaris sense problemes cognitius. Es van mesurar les concentracions de GFAP en líquid cefaloraquidi i en sang dels participants i es va avaluar la seva relació amb la presència de patologia amiloide i canvis en l’estructura del cervell mitjançant proves de neuroimatge”, detalla el Dr. Alcolea.

Els resultats mostren que la concentració de GFAP al plasma és el biomarcador que més canvia al llarg de la progressió de la malaltia d’Alzheimer, augmentant des de les primeres etapes preclíniques (més de dues dècades abans que apareguin els primers símptomes) fins a la fase de demència. A més, les determinacions de GFAP en plasma també van resultar útils per discriminar entre persones amb malaltia d’Alzheimer simptomàtica i asimptomàtica i per predir la progressió de la malaltia i el deteriorament cognitiu a l’etapa de demència. A més, la concentració de GFAP al plasma es va associar amb els dipòsits d’amiloide cerebral mesurats per PET.

Aquestes troballes són importants tant per al disseny de nous assaigs clínics com per a la pràctica clínica, ja que la proteïna GFAP es podria utilitzar per identificar aquelles persones que estan en risc de desenvolupar la malaltia i per avaluar l’eficàcia dels tractaments en desenvolupament.

“L’estudi de marcadors plasmàtics longitudinals és una de les revolucions a Alzheimer dels darrers 5 anys”, comenta el Dr. Juan Fortea, director de la Unitat Alzheimer-Down de Sant Pau i director de l’Àrea de Malalties Neurològiques, Neurociència i Salut Mental de l’IIB Sant Pau, que afegeix que el desenvolupament d’aquests marcadors a la sang és molt important perquè “un PET pot costar milers d’euros, la punció lumbar és invasiva i implica molts més recursos mentre que una anàlisi de sang és molt fàcil de fer” .

Aquest expert detalla que la proteïna GFAP és un marcador astrocitari que s’altera molt aviat a la malaltia d’Alzheimer i que està molt relacionat amb l’amiloïdosi i que continua avançant als diferents estadis de la malaltia. “És, curiosament, l’única proteïna que funciona millor en plasma que en líquid cefaloraquidi i té un rendiment excel·lent per al diagnòstic de la malaltia. Aleshores probablement és una de les millors candidates per al panell de proteïnes que necessitem en un futur”.

Finalment, el Dr. Fortea destaca que actualment “ja està demostrat que aquests marcadors funcionen meravellosament en estudis de recerca. Ara el que hem de desenvolupar són els algorismes d’ús d’aquests marcadors plasmàtics per al diagnòstic de la malaltia de l’Alzheimer a la pràctica clínica”.

Aquest estudi ha rebut finançament de la Fundació “La Caixa”, l’Instituto de Salud Carlos III, el National Institute on Aging, el Wellcome Trust, el Jérôme Lejeune Foundation, l’AC Immune, la Medical Research Council, l’Alzheimer’s Association, el National Institute for Health Research, l’EU Joint Programme –Neurodegenerative Disease Research, Alzheimer’s society i Deutsche Forschungsgemeinschaft, Stiftung für die Erforschung von Verhaltens und Umwelteinflüssen auf die menschliche Gesundheit.

Article de referència

Montoliu-Gaya L, Alcolea D, Ashton NJ, Peguerols J, Levin J, Bosch B, Llanter-Rodriguez J, Carmona-Iragui M, Wagemann O, Balassa M, Kac PR, Barroeta I, Lladó A, Brum WS, Videla L , Gonzalez-Ortiz F, Benejam B, Arranz Martínez JJ, Karikari TK, Nübling G, Bejanin A, Benedet AL, Blesa R, Lleó A, Blennow K, Sánchez-Vall R, Zetterberg H, Fortea J. Plasma i cerebrospinal fluid glial fibrillary acidic protein levels in adults with Down syndrome: a longitudinal cohort study. EBioMedicine. 2023 Apr;90:104547. doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104547. Epub 2023 Mar 30. PMID: 37002988; PMCID: PMC10070083.

Huntington’s disease is a hereditary neurodegenerative disease caused by a mutation in a gene, which severely affects the cognitive ability of those who suffer from it. Traditionally, the way in which cognitive decline behaves over time in the disease has been considered very homogeneous. However, according to a new study led by Dr. Saül Martínez-Horta, a researcher in the Parkinson’s Disease and Movement Disorders group led by Dr. Jaume Kulisevsky at the Research Institute of the Hospital de la Santa Creu i Sant Pau – IIB Sant Pau, there are at least two distinct patterns of cognitive decline progression in people affected by this disease.

The study, published in the European Journal of Neurology, analyzes data obtained over a 3-year follow-up in over 500 people affected by the disease and participating in the international Enroll-HD study, excluding those cases that presented juvenile or late-onset forms or had clearly established dementia.

“Through a statistical approach, we were able to demonstrate that the trajectory of cognitive decline was very different and that, in practically half of the cases, there was a very aggressive pattern of progression without any differences between the two groups in terms of clinical, demographic or genetic characteristics,” explains Dr. Martínez-Horta.

The authors of the study conclude that the progression of Huntington’s disease varies significantly even among patients with similar characteristics, thus confirming the existence of at least two cognitive phenotypes that differ significantly in terms of the rate of progression. These findings open up new avenues for studying additional mechanisms that contribute to the heterogeneity of Huntington’s disease beyond the known genetic mutation that causes the disease.

“Unlike what the data usually show us, direct contact with affected individuals perfectly illustrates that, despite being a genetically determined disease, cases vary greatly in terms of appearance and progression pattern.”

In addition, the researchers developed a mathematical model that allows them to predict, by observing the behavior of cognitive decline during the first year, which patients will be in the group that progresses rapidly, which is very useful for classifying these individuals before it is evident that they are deteriorating much more.

These findings will be useful for improving prognosis and “anticipating what will happen to these individuals.” This is very useful for improving the design of clinical trials with potential treatments since “if you do not consider that the behavior of the disease will be different, you cannot adequately evaluate the effect of a drug because it is not the same as what you would expect to happen to someone who will remain more or less stable than someone who would actually have to deteriorate a lot.”

Reference article

Martínez-Horta, S, Perez-Perez, J, Oltra-Cucarella, J, et al. Divergent cognitive trajectories in early stage Huntington’s disease: A 3-year longitudinal study. Eur J Neurol. 2023; 00: 1- 9. doi:10.1111/ene.15806 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ene.15806

The Research Institute of the Hospital de la Santa Creu i Sant Pau – IIB Sant Pau has developed a new CAR-T 19 immunotherapy drug that has just begun to be administered, as part of a clinical trial, to patients with certain types of lymphoma (diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, mantle cell lymphoma) who have not responded to other treatments. With this new and unique therapeutic proposal in Spain for these patients, Sant Pau offers its second academic advanced therapy medicinal product, which means that it has been entirely produced and developed at Sant Pau. This new CAR-T 19 is characterized by being enriched in memory T lymphocytes, which are longer-lasting over time, with the aim of having greater efficacy against the disease.

In the clinical trial, promoted, coordinated, and directed from Barcelona by Dr. Javier Briones, director of the Cellular Immunotherapy and Gene Therapy Research Group of IIB-Sant Pau and head of the Clinical Hematology Unit of the Hematology Service of the Hospital de Sant Pau, the Hematology Service of the Hospital Virgen del Rocío de Sevilla collaborates, within the framework of the Advanced Therapies Network, one of the Cooperative Research Networks Oriented to Health Outcomes (RICORS) promoted by the Carlos III Health Institute (ISCIII).

In this project, which has received a €2 million grant from “la Caixa” Foundation, the ISCIII, the Josep Carreras Leukaemia Research Institute and Banc de Sang i Teixits (Blood and Tissue Bank) also collaborate. In the current phase of the trial (Phase I), 10 patients will be recruited, and the goal is to include 30 more in Phase II, with the aim of treating around 40 patients in total in the next two years.

Lymphoma is the most common blood cancer in Spain, as noted in the Spanish Society of Medical Oncology (SEOM) annual report, which estimates that nearly 10,000 new cases of non-Hodgkin’s lymphomas will be diagnosed in 2023. It is an oncological disease of the lymphatic system that mainly contributes to forming and activating the body’s defenses. Most patients manage to completely eliminate the disease after undergoing intensive cycles of chemotherapy and often a bone marrow transplant. However, many of these patients relapse after a while, and when this happens, they have very few therapeutic options.

Sant Pau’s therapeutic proposal addresses more than 80% of all lymphomas. Currently, there is no approved and commercially available CAR-T immunotherapy treatment in Spain for follicular lymphoma or mantle cell lymphoma in patients refractory to at least 2-3 conventional treatments.

The advanced therapy medicinal product produced at Sant Pau is based on selecting a specific type of T lymphocytes, called memory T lymphocytes, which are few in number but extremely effective. These cells are generated as a defense mechanism of the body against a primary infection and are responsible for mediating defense against successive infections of the same pathogen. That is, they remember it. Furthermore, it is known that they possess a powerful effect against tumor cells.

According to Dr. Javier Briones, the clinical project manager, “We select these memory T lymphocytes from the patient’s own and train them so that every time they detect a tumor cell, they eliminate it. Thus, in a lasting way, there would be a ‘detector and eliminator’ of any lymphoma cell that reappeared in the patient’s body. In short, it is the genetic modification of the patient’s own T lymphocytes so that they attack cancer cells.”

Cutting-edge technology for the production of advanced therapies

Sant Pau, which is part of the European T2Evolve project, is one of the accredited centers in Spain that has authorization to use CAR-T drugs, granted by the Dirección General de Cartera Básica de Servicios del Sistema Nacional de Salud y Farmacia, which depends on the Ministry of Health. This center has top-level facilities, as well as highly qualified and specialized professionals, which allows them to develop unique CAR-T immunotherapy projects in Europe.

The Clean Room of the IIB Sant Pau has the certification of compliance with Good Manufacturing Practices for Advanced Therapy Medicinal Products, issued by the Spanish Agency of Medicines and Medical Devices (AEMPS), initially obtained in 2020 in collaboration with the Banc de Sang i Teixits (Blood and Tissue Bank), and renewed in 2022, doubling its production capacity.

This equipment has been specially designed for the development of advanced therapy medicinal products and allows Sant Pau researchers to offer innovative treatments to their patients. In 2020, the first trial with a CAR-T immunotherapy drug, a pioneer in Europe, for the treatment of classical Hodgkin lymphoma and CD30+ non-Hodgkin T lymphoma in relapse or refractory, was initiated. This study, whose first results were presented last year at the most prestigious international Hematology congresses, is currently in phase II and constitutes the first CAR-T30 immunotherapy drug (academic), totally produced in Sant Pau, which has attracted patients from various countries, such as Italy, Austria, Poland, Russia, among others.

In phase I, it was demonstrated that CAR30 memory T cells (HSP-CAR30) have an excellent safety profile, that is, they have very little toxicity, in addition to achieving high efficacy, since 50% of patients had a complete response to treatment with disappearance of the lymphoma.

Inflammation of the carotid plaque is an important factor in the risk of recurrent stroke in patients with carotid artery disease. A study led by Dr. Vicenta Llorente, coordinator of the Lipids and Cardiovascular Pathology Group of the CSIC, and Dr. Sonia Benitez, researcher of the Cardiovascular Biochemistry Group of the Research Institute of the Hospital de la Santa Creu i Sant Pau -IIB Sant Pau, has evaluated the efficacy of soluble low-density lipoprotein receptor 1 (sLRP1) as an indicator of carotid plaque inflammation. The study was conducted in collaboration with Dr. Pol Camps-Renom from the Cerebrovascular Diseases group of the IIB Sant Pau and the Stroke Unit of the same hospital.

The study analyzed data from 64 adult patients who had presented with an ischemic stroke associated with carotid atherosclerosis in the internal carotid artery in the last seven days. The analysis showed a significant association between sLRP1 levels and carotid plaque inflammation measured by 18F-FDG PET. In addition, a direct relationship was observed between sLRP1 levels and the risk of stroke recurrence within one year after stroke in these patients.

Dr. Llorente explains that this marker has previously been associated with a higher risk of cardiovascular disease and its relationship with inflammation in the coronary artery and the extent of epicardial fat affecting cardiac function has been demonstrated. This study provides new evidence that the sLRP1 protein is also a reliable indicator of carotid plaque inflammation, which could help predict stroke recurrence in these patients.

The research provides an innovative approach to evaluating carotid plaque inflammation, which is more accessible than imaging techniques and could provide a valuable tool to integrate the risk of both carotid and coronary events in patients with cardiovascular disease.

Reference article

Garcia E, Camps-Renom P, Puig N, Fernández-Leon A, Aguilera-Simón A, Benitez-Amaro A, Solé A, Vilades D, Sanchez-Quesada JL, Martí-Fàbregas J, Jiménez-Xarrié E, Benitez S, Llorente-Cortés V. Soluble low-density lipoprotein receptor-related protein 1 as a surrogate marker of carotid plaque inflammation assessed by 18F-FDG PET in patients with a recent ischemic stroke. J Transl Med. 2023 Feb 19;21(1):131. doi: 10.1186/s12967-022-03867-w. PMID: 36805772; PMCID: PMC9940334.

Electronic inhaler monitoring devices can significantly improve patient adherence to inhaled therapy in adults with asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD), according to a study by researchers from the Pharmacy and Pneumology Services of the Hospital de la Santa Creu i Sant Pau – IIB Sant, published in Pharmaceuticals.

The researchers evaluated whether using sensors to monitor the use of maintenance and rescue inhalers was useful for making interventions to improve the health outcomes of these patients. This is the first systematic review and meta-analysis on the topic. Eight observational studies and ten clinical trials were included, and the results indicate that the use of these devices improves adherence to inhalers. The results also indicated an improvement in the asthma control test score, but the effects on other clinical variables were mixed.

Inadequate adherence to pharmacological treatment is common in both asthma and COPD and is associated with an increased risk of exacerbations, increased use of systemic corticosteroids, and increased disease-related mortality. Electronic monitoring of inhalers can be an effective solution to improve adherence and clinical outcomes in these patients.

The study authors note that although there are different measures of adherence used in clinical practice, many of them are based on patient self-report and can be imprecise. Therefore, the use of these sensors can provide an objective and accurate way to measure adherence to inhalers in some patients. The electronically recorded information can be used for educational and clinical interventions in patients and the healthcare team.

Reference article

Noe Garin, Borja Zarate-Tamames, Laura Gras-Martin, Raimon Milà, Astrid Crespo-Lessmann, Elena Curto, Marta Hernandez, Conxita Mestres, Vicente Plaza. Clinical Impact of Electronic Monitoring Devices of Inhalers in Adults with Asthma or COPD: A Systematic Review and Meta-Analysis. Pharmaceuticals 2023, 16(3), 414; https://doi.org/10.3390/ph16030414

This week marked the start of the INNOPAU program, the idea incubator of IB Sant Pau, which aims to promote an innovation culture and provide value-added tools within the IIB Sant Pau ecosystem.

This immersive program will work on eight selected projects from among all those presented by the research groups of IIB Sant Pau and will conclude with the “Innovation Day” in November, where all participating teams will showcase their projects to a public audience that will bring together key actors from the innovation ecosystem.

The program, coordinated and organized by the Transfer and Innovation Unit of the institute, has a duration of 6 months and is framed within the objectives established in the ITEMAS platform of the Carlos III Institute (2021-2023), whose goal is to effectively stimulate the industrial capacity generated from the National Health System and the real transfer of results.

This week, the first kick-off presentation was held online, and the first module’s Hackathon-format training sessions were held at the Barcelona Health Hub facilities by scientific consultant Iolanda Marchueta. During this module, teams will work with the core of the project, the clinical need.

Of the 8 selected teams, half are biologically-based and the other half are technology and digital-based. The therapeutic areas they address are: oncology, neurodegenerative medicine, respiratory health, kidney pathologies, neuromuscular disorders, cardiovascular, and reproductive systems.

The organizers want to thank the collaborators who have already interacted with the program and evaluated the different projects. These are the external and internal Evaluation Committee formed by: Arvor, SDLI i Connectem, the Sant Pau Hospital (Més Sant Pau Office), and the Sant Pau Research Institute (Transfer and Innovation Unit).

The Confocal Microscopy Platform of the Research Institute of the Hospital de la Santa Creu i Sant Pau – IIB Sant Pau, coordinated by Dr. Esther Peña Sendra and in collaboration with the platform’s senior technician Dr. Josep Oriol Juan, is a biomedical research support platform specialized in image analysis that offers a wide range of services.

The mission of this platform, which is certified with ISO 9001:2015, is to advise on the experimental design, the choice of equipment according to the needs and training in the use of each group or research project, as well as the acquisition, quantification, and analysis of images to perform biomedical studies.

The professionals on this platform, in addition to advising on the preparation and/or approach of the studies, also offer training in the different techniques they use, such as immunofluorescence of 2 to 5 fluorochromes, the reconstruction of 3D images and 4D, colocalization studies, fluorescence microscopy, time lapse or anatomopathological studies of different tissues.

As a user of this platform, Dr. Eduard Gallardo, researcher at the Neuromuscular Diseases Research Group, explains that one of his lines of research is the discovery of new autoantibodies in seronegative myasthenia gravis.

“Confocal microscope analysis is becoming very important to evaluate the reactivity of both whole serum and purified IgG from patients against antigens located in the motor plate both in muscle biopsy sections and in human primary myoblasts. The insightful comments of Dr. Esther Peña have been very helpful in improving the quality of the images of our experiments.”

There are groups that practically do all their research in collaboration with this platform. It is the case of Dr. Gemma Arderiu, researcher in the Molecular Pathology and Therapeutics of Atherothrombotic and Ischemic Diseases group at IIB Sant Pau. He explains that “in 99% of our articles ‘Confocal Microscopy’ appears. We use it for many things, such as locating proteins at the level of the membrane, cytoplasm or nucleus, by seeing fluorescents. But what we use more is to see the interaction between two cells”.

This group studies the process of angiogenesis and for many of their studies they need to observe how the vessels are formed. “For example, we analyze endothelial cells and muscle cells to find out how they are organized with each other. Or, adipose tissue stem cells, which we have differentiated into endothelial cells and we want to see how these vessels are formed with different staining can be functional”.

Dr. Arderiu highlights that the Confocal Microscopy Platform is a strategic partner of its research group that brings excellence to its research. “Since I have been in Sant Pau I have collaborated very closely with Dr. Esher Peña and she has always made very valuable contributions to us. He gives us added value not only in terms of technique, but also with his conceptual knowledge which, without a doubt, helps us greatly improve the quality of our articles”.

The External Scientific Committee of the Research Institute of the Hospital de Santa Creu i Sant Pau – IIB Sant Pau, at the proposal of the Director of the Institute, Dr. Jordi Surrallés, has approved the creation of a new line of research in diabetes and obesity, led by Dr. Josep Julve, within the Endocrinology, Diabetes and Nutrition Research Group led by Dr. Didac Mauricio.

Doctorate in Biology at the University of Barcelona, and with a prominent career in the last eight years, Dr. Josep Julve has worked as a Miguel Servet program researcher at IIB Sant Pau. His stabilization will allow him to continue his line of research in the new group, which focuses on the study of the molecular bases of cell injury and metabolic damage in different target organs in diabetes and its associated metabolic conditions. It also contemplates the search for new candidates for biomarkers of interest for the diagnosis/prognosis, both of the related cardiometabolic risk and of the effect of different interventions with action on the pathophysiology of the main complications of obesity and diabetes, in particular liver and heart diseases. The new line of research will enhance the basic and translational research of this group, based on evidence and with the ultimate goal of improving the clinical management of the patient.

“The purpose of this new line is to promote basic and translational research in a poorly defined and addressed field in IR. There is no other group in IR that specifically focuses its activity on research on new candidates for non-invasive circulating biomarkers for the diagnosis/prognosis of cardiometabolic complications in different organs/systems, especially heart and liver -often associated with diabetes and obesity- or in the evaluation of new therapeutic strategies to combat their progress in experimental models and in patients in contexts of high metabolic stress such as obesity and diabetes” says Dr. Julve.

Parkinson’s disease is usually associated with tremors, slowness of movements, stiffness… but non-motor symptoms are crucial in the evolution and progression of the pathology and also in its onset. In fact, coinciding with World Parkinson’s Day, experts from Sant Pau point out that they can precede motor signs by 10 to 15 years and that they mainly include olfactory loss, REM sleep behavior disorder and mood disorders , such as depression or anxiety. The most serious affects the patient’s cognitive ability.

“It is increasingly important to recognize the presence of non-motor signs”, says Dr. Jaume Kulisevsky, director of the Parkinson’s and Movement Disorders Unit of the Neurology Service at Sant Pau Hospital and the Parkinson’s and Movement Disorders Research Group at IIB Sant Pau. “We know that the disease does not start when the motor symptoms appear, but before. And non-motor symptoms can be as disabling as or more than motor impairments. Of all of them, the most serious is the one that affects cognition, not as in Alzheimer’s disease, but in the form of a loss of mental speed, of the ability to concentrate, that the patient cannot get out the word he is thinking. .. this is very characteristic in these cases”, he explains.

Sant Pau focuses an important part of its care and research activity on the cognitive impairment of Parkinson’s patients, where it has great expertise. In assistance, it carries out cognitive stimulation through the Clinical School of Neuropsychology and Language Pathology and, among other initiatives, it has a choir of patients made up of more than 30 people. In addition, it is a center of reference in deep brain stimulation for Parkinson’s disease, a technique that has been applied for 25 years and where it was a pioneer.

In research, he carries out different research projects: IIB Sant Pau was a pioneer in describing and designing specific tools to assess cognitive impairment in Parkinson’s, such as the Parkinson’s Disease Cognitive Rating Scale (PD-CRS) used by all studies focused on this area; and promotes studies either independently or in collaboration with the pharmaceutical industry. In this sense, it plans to start an independent research project at the end of 2023 with the Instituto Carlos III in Madrid and coordinating 21 centers throughout Spain.

Parkinson’s, the second most common neurodegenerative disease after Alzheimer’s

It is estimated that 1 in 100,000 people over the age of 60 will develop Parkinson’s disease. It is a chronic, progressive and multisystemic pathology. The symptoms worsen over time – although the evolution is very variable between patients – and in the late stages complications can appear such as motor and non-motor fluctuations, dyskinesias (disorders of voluntary movements and appearance of abnormal involuntary movements) , cognitive and behavioral disorders.

There are several causes involved in the onset of Parkinson’s disease. Mainly, the degeneration of so-called dopaminergic neurons, which produce abnormal patterns of nerve activation in the brain and cause movement impairment. But there are also others – known and still unknown. For example, “between 10% and 15% of the causes are genetic – dominant and recessive – and these cases usually affect very young people, around the age of 40 and even younger. We are used to it being a disease of the elderly, from the age of 60, but there are also young people who suffer from it”, explains Dr. Kukisevsky.

Sant Pau has been a center of reference in Parkinson’s surgery for 25 years

Today there is still no cure for Parkinson’s, but it is a disease that can be treated and today we have different therapies that are very much appreciated and that significantly improve the quality of life of patients. The main drug in Parkinson’s is levodopa, which is transformed into dopamine and which very clearly improves the symptoms, especially the motor ones, and the patients’ quality of life. And we also have treatments for non-motor symptoms.

Although initially there is a very good response to the medication, after years complications can appear: related to the progression of the disease and in the form of symptoms that no longer respond to the medication, or related to the treatment, which are motor fluctuations and response to medication is very good but short-lived.

According to Dr. Kulisevsky, “in the last 25 years, new advanced treatments have been introduced to relieve fluctuations and dyskinesias: from the administration of medication continuously through the intestine, that is, by opening a hole; until giving it continuously with an infusion pump through the skin; or Parkinson’s surgery, which in many cases is the most effective and is the second major milestone in the treatment of the disease after levodopa therapy”.

The surgery of Parkinson, which is carried out in very selected patients, with motor complications that do not respond to medication, consists of the implantation of electrodes in the brain – specifically in the subthalamic nucleus – to control the involuntary muscle activity that causes the pathology . All this with a multidisciplinary approach and with new imaging techniques that allow to be very precise in the placement and control of the electrodes.

El Comitè Científic Extern de l’Institut de Recerca de l’Hospital de Santa Creu i Sant Pau – IIB Sant Pau, a proposta del director de l’Institut, el Dr. Jordi Surrallés, ha aprovat la creació del Grup emergent de recerca en Epilèpsia, liderat per la Dra. Susana Boronat, cap del Servei de Pediatria de l’Hospital de Sant Pau.

Aquest grup, que estudiarà tant les epilèpsies dels nens com dels adults de forma transversal, ratifica l’aposta ferma de l’institut per reconèixer l’esforç dels seus professionals i per atreure i retenir el talent.

Susana Boronat és doctora en Medicina (PhD) per la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) i pediatra especialitzada en neuropediatria. Va treballar durant 15 anys a l’Hospital Universitari Vall d’Hebron com a neuropediatra i genetista clínica. Va fer un fellowship de recerca clínica de dos anys a la Unitat d’Epilepsia Pediàtrica i Esclerosis Tuberosa al Massachusetts General Hospital de Boston – Harvard University, on es va especialitzar en Genètica Clínica, tant en nens com en adults.

Des de setembre de 2018 és la directora del Servei de Pediatria de l’Hospital de Sant Pau i cap del grup associat de recerca en Pediatria al IIB Sant Pau. Va ser també investigadora associada al grup de Medicina Genètica de l’hospital Vall d’Hebron i en tot aquest temps ha publicat diversos treballs de recerca en revistes científiques nacionals i internacionals de l’àmbit de la Neuropediatria i la Genètica Clínica. És també membre del Scientific Advisory Board de la Dravet Syndrome Foundation.

“La neurogenètica sempre m’ha agradat molt i, en concret, en l’epilèpsia tinc molt d’interès. Ara encara més perquè tinc una filla epilèptica diagnosticada de fa poc i això en l’àmbit personal doncs també em motiva molt a investigar aquesta malaltia”, explica la Dra. Boronat.

Recerca translacional i transversal

L’epilèpsia és una malaltia cerebral caracteritzada per una predisposició permanent per presentar crisis convulsives i per les seves conseqüències neurobiològiques, cognitives, psicològiques i socials. Aquesta malaltia pot aparèixer a qualsevol edat i afecta tant infants com adults, però l’epilèpsia més greu i refractària acostuma a iniciar-se a edats primerenques de la vida.

El Grup de Recerca en Epilèpsia està conformat per investigadors tant de l’àmbit infantil com de l’adult, amb un interès comú que és el d’aprofundir en les bases fisiopatològiques de l’epilèpsia, en especial la genètica, i en el maneig de les crisis i les comorbiditats associades.

“Crec que aquesta és una oportunitat molt important per fer un grup de recerca que pot ser bastant únic en aquest sentit perquè abastem tota la línia de vida. L’epilèpsia és una malaltia que pots tenir de nen o debutar sent adult. Però al final, la recerca comú ens pot ajudar a avançar més i millor en el coneixement d’aquesta malaltia”, afegeix la investigadora.

A més, un dels reptes que més motiven als professionals d’aquest nou grup és el fet de poder oferir alternatives als seus pacients. Fins 30% dels casos d’epilèpsia no respon adequadament al tractament farmacològic. “Aleshores, poder oferir-los també la possibilitat de participar en assajos clínics que els permetin accedir a nous fàrmacs, per exemple, és també molt positiu. Perquè alguns malalts no podrien accedir a nous tractaments si no tinguéssim aquesta línia de recerca translacional”.

Finalment, la Dra. Boronat comenta el que representa per a ella aquest nou repte professional. “Jo estic súper orgullosa d’aquest grup, la veritat, tot i que encara està en un estat molt inicial crec que el panorama és molt prometedor perquè tenim moltes ganes de fer coses innovadores i estem força il·lusionats”.

Principals línies de recerca

• Estudi de malalties que cursen amb epilèpsia, tant en nens com en adults, en especial les de causa genètica.
• Relació genotip-fenotip d’encefalopaties del neurodesenvolupament amb epilèpsia.
• Estatus epilèptic i codi crisi: maneig urgent i repercussió neuropsicològica dels estatus.
• Comorbiditats neuropsicològiques i psiquiàtriques de l’epilèpsia.
• Síndrome de Dravet: història natural de la malaltia. Comorbiditats.

Cada any es fan uns 300 milions d’operacions al món i una complicació freqüent en la cirurgia major no cardíaca és la lesió del múscul del cor (miocardi). Aquesta complicació, que s’associa amb una mortalitat més gran, es pot detectar per l’elevació d’una proteïna, la troponina cardíaca. La qüestió és si fer aquesta prova de detecció de forma sistemàtica (cribratge de la població) seria cost-efectiva, és a dir, si el benefici compensa la despesa.

Els resultats d’un estudi, en què han participat els investigadors Ekaterine Popova, Pablo Alonso-Coello i Ignasi Gich-Saladich, del Grup d’Epidemiologia Clínica i Serveis Sanitaris de l’Institut de Recerca de l’Hospital Santa Creu i Sant Pau – IIB Sant Pau i el Centre Cochrane Iberoamericà (CCIb) indiquen que el cribratge perioperatori sistemàtic amb la detecció de troponina T ultrasensible (TnT-us) en pacients d’alt risc pot ser una estratègia rendible i factible, almenys a curt termini. La TnT-us és un marcador específic que detecta el patiment miocàrdic, fins i tot en absència dels símptomes, per la qual cosa, sense aquesta prova, la majoria de lesions cardíaques passen desapercebudes.

“Els nostres resultats donen suport a les recomanacions de les guies actuals i suggereixen que el cribratge amb aquest marcador pot ser cost-efectiu a curt termini, però calen avaluacions econòmiques a llarg termini”, destaca Ekaterine Popova, investigadora de l’IIB-Sant Pau, el CCIb i primera autora de l’article publicat al número de març de la revista European Journal of Anaesthesia.

La investigadora explica que l’estudi de cohort prospectiu realitzat va incloure 1477 pacients d’alt risc cardiovascular sotmesos a cirurgia no cardíaca a l’Hospital Sant Pau de Barcelona. L’estratègia de cribratge sistemàtic amb TnT-us va permetre detectar 10 vegades més casos de lesió miocàrdica perioperatòria que amb l’estratègia d’atenció habitual (15,7% davant d’1,6%). “És un estudi clau en una àrea de recerca important, atès que es tracta del primer estudi de cost-efectivitat que compara una estratègia de cribratge sistemàtic amb la pràctica clínica habitual”, assenyala Pablo Alonso, investigador de l’IIB Sant Pau, el CCIb i del CIBERESP.

“Sense cribratge sistemàtic amb TnT-us, la majoria dels casos de la lesió miocàrdica perioperatòria (majoritàriament silents) passen desapercebuts, cosa que planteja dubtes sobre la idoneïtat de l’atenció habitual”, afegeix Ekaterine Popova.

“L’elevada proporció de lesions miocàrdiques detectada al nostre estudi pel cribratge sistemàtic amb TnT-us també pot ser deguda a les característiques de la nostra població, amb una proporció molt elevada de pacients d’edat avançada i amb alt risc cardiovascular, per la qual cosa les futures investigacions haurien d’explorar estratègies de millora del maneig perioperatori en aquest grup de pacients”.

L’estudi ha estat recolzat per una ajuda de la Marató de TV3 i ha estat coordinat pel Centre Cochrane Iberoamericà, el Grup d’Epidemiologia Clínica i Serveis Sanitaris de l’Institut de Recerca de l’Hospital de Santa Creu i Sant Pau – IIB Sant Pau i el Servei d´Epidemiologia Clínica i Salut Pública de l’Hospital Sant Pau. A més, hi han participat altres investigadors de l’IIB Sant Pau de l’àrea de Cardiologia (Jesús Álvarez-García, Miguel Vives-Borràs), Anestesiologia i Reanimació (Pilar Paniagua-Iglesias, Adrià, Font-Gual) i Bioquímica Clínica (Jordi Ordoñez-Llanos, Cecilia Martínez-Bru), així com investigadors de l’Institut de Recerca Biomèdica de Lleida (Montserrat Rué-Monné) i el Centre de Recerca Economia i Sostenibilitat de la Universitat Rovira i Virgili (Misericòrdia Carles-Lavila).

Article de referència

Popova, Ekaterine; Alonso-Coello, Pablo; Álvarez-García, Jesús; Paniagua-Iglesias, Pilar; Rué-Monné, Montserrat; Vives-Borràs, Miguel; Font-Gual, Adria; Gich-Saladich, Ignasi; Martínez-Bru, Cecília; Ordóñez-Llanos, Jordi; Carles-Lavila, Misericòrdia. Cost-effectiveness of high-sensitivity cardiac troponin T systematic screening strategy compared with usual care to identify patients s peri-operatiu myocardial injury after major noncardiac surgery. European Journal of Anaesthesiology 40(3):p 179-189, March 2023. https://doi.org/10.1097/EJA.0000000000001793

El càncer de colon i recte és el més freqüent a nivell global i avui constitueix la segona causa de mortalitat per càncer en homes i en dones a Catalunya. Per aquestes raons, actualment s’estan duent a terme diverses activitats de recerca des de l’Institut de Recerca de l’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau – IIB Sant Pau. Un dels estudis posats en marxa més recentment, a principis d’enguany, és una investigació multicèntrica internacional molt ambiciosa i a llarg termini que lidera un hospital d’Oslo (Noruega) i on l’IIB Sant Pau col·labora sobre l’impacte de la Intel·ligència Artificial en els programes de detecció precoç del càncer de colon i recte, concretament en la detecció de les lesions premalignes.

Des del Servei de Bioquímica també s’està duent a terme un estudi pilot liderat pel Dr. Francisco J. Illana i la Dra. Josefina Mora, sobre el desenvolupament d’un mètode de detecció d’ADN lliure circulant metilat per a la detecció del càncer de colon i recte. De fet, el plasma de la sang conté ADN lliure circulant procedent de les cèl·lules mortes del nostre organisme i, determinats anàlisis podrien detectar quins fragments d’ADN procedeixen de cèl·lules tumorals. És una línia de recerca que en els darrers anys ha rebut una gran atenció amb finalitats diagnòstiques per a diverses patologies, com és el cas del càncer de colon i recte.

Els professionals d’Infermeria també s’han dut a terme diferents iniciatives de recerca. És el cas de l’anàlisi liderada per l’Anna Aymar sobre les preparacions de les colonoscòpies i l’impacte de diferents mesures per millorar aquesta preparació, que es va presentar en el darrer congrés de la Societat Catalana de Digestologia. O també d’un estudi de decisions compartides amb els pacients participants al Programa que està coordinant el Consoci Corporació Sanitària Parc Taulí i on Sant Pau hi participa.

Detecció precoç

Coincidint amb el Dia Mundial d’aquesta patologia, els experts recalquen la importància de participar en el Programa de Detecció Precoç de Càncer de Colon i Recte de Barcelona del Departament de Salut per detectar precoçment aquests tumors i per millorar-ne el pronòstic. A l’Hospital de Sant Pau, la iniciativa funciona des de 2015, la població convidada a participar són els homes i les dones d’entre els 50 i els 69 anys de la seva àrea d’influència -unes 100.000 persones-, i consisteix en fer cada dos anys una prova molt senzilla i gratuïta per detectar petites quantitats de sang en les deposicions que no es veuen a simple vista.

La majoria dels càncers de colon i recte es desenvolupen a partir de petites lesions de l’interior de l’intestí, però només un percentatge molt baix acaben sent malignes. “En aquests casos, aquestes lesions acostumen a tardar una mitjana de 10 anys o més en fer aquesta progressió. Per això és tan important que les persones incloses en el cribratge segueixin participant-hi i fent-se les proves periòdicament, cada dos anys”, explica la Dra. Teresa Puig, coordinadora del Programa de Detecció Precoç de Càncer de Colon i Recte de Sant Pau i adjunta del Servei d’Epidemiologia de l’Hospital. “La gran majoria de persones que participen en el cribratge i fan el test obtenen un resultat negatiu. Però en aquelles que donen positiu, eliminem totes i cadascuna de les lesions mitjançant una colonoscòpia i, posteriorment, les analitzem. Tot això de la mà de professionals experts i complint els màxims estàndards de qualitat”.

Quin procediment cal seguir per participar en el Programa?

El Programa de Detecció Precoç de Càncer de Colon i Recte de Sant Pau està coordinat pel Servei d’Epidemiologia en estreta col·laboració amb els Serveis de Patologia Digestiva i d’Anatomia Patològica de l’Hospital. A més, altres Serveis també intervenen de forma directa o indirecta en el diagnòstic i tractament: Diagnòstic per la Imatge, Oncologia Mèdica, Cirurgia General, Oncologia Radioteràpica i Medicina Nuclear, a banda de Farmàcia, CCEE, Informàtica, Arxius, Laboratoris, Salut Laboral, Gestores de Casos i el Comitè de Càncer de Colon i Recte.

La població convidada a participar cada dos anys inclou unes 100.000 persones de 50 a 69 anys de l’àrea d’influència de l’Hospital, concretament de l’Àrea Integral de Salut (AIS) Barcelona Dreta que integra 16 Àrees Bàsiques de Salut (ABS), que reben una carta convidant-los a participar en el cribratge juntament amb un tríptic informatiu i un llistat de farmàcies on poden recollir la prova del test de sang oculta en femta, que és gratuïta i que poden fer còmodament a casa seva. Un cop fet el test, poden tornar-la a qualsevol de les farmàcies incloses en el llistat.

Si el resultat de la prova és negatiu, es recomana seguir participant en el Programa i continuar fent les proves cada dos anys d’acord amb la carta d’invitació que rebran fins als 69 anys. Si el resultat del test és positiu, Sant Pau cita la persona per visitar-se amb la infermera gestora de casos, qui els informa del procediment a seguir per fer la colonoscòpia. La Dra. Puig destaca que “en aquest cribratge la prova confirmatòria, la colonoscòpia, és alhora una prova diagnòstica i terapèutica, cosa que no passa en altres cribratges”.

El Dr. Jordi Gordillo, responsable d’endoscòpies del Programa i adjunt del Servei de Patologia Digestiva de Sant Pau, explica que “l’Hospital té una agenda específica per fer les colonoscòpies, de dilluns a dijous, i cada setmana en fem unes 28. En la colonoscòpia eliminem totes les lesions i, posteriorment, les analitzem. Els resultats són revisats primer per la infermera gestora de casos i, posteriorment, per un metge de Patologia Digestiva, que en aquest cas soc jo mateix. A més, amb la infermera de casos fem reunions periòdiques, normalment setmanals”.

La infermera gestora de casos del Programa de Sant Pau, l’Anna Aymar, explica que “quan el test surt positiu, convoquem la persona a la meva consulta. Allà li expliquem les possibles causes de la presència de sang en femta i li recomanem fer-se una colonoscòpia, perquè és la prova diagnòstica”. En la visita també “expliquem com preparar-se per a la prova, els dies que ha de fer amb dieta sense fibra, la preparació amb laxants…”. L’Anna també explica que “controlem totes les colonoscòpies, analitzem tots els resultats i, en funció dels resultats finals, programem una visita presencial si hi ha lesions precursores o una visita telefònica si tot està bé”.

El Programa de Sant Pau compleix estrictament els màxims estàndards de qualitat

Les colonoscòpies les fan professionals experts en aquest àmbit “que compleixen els màxims estàndards de qualitat establerts per les societats endoscòpiques europees i nacionals en la detecció d’adenomes, la neteja de colon i la intubació cecal, és a dir, en la colonoscòpia completa”, segons el Dr. Gordillo. Sant Pau també compleix estrictament els estàndards de qualitat del Servei Català de la Salut (CatSalut) pel que fa al temps entre la confirmació del positiu fins a la realització de la colonoscòpia: com a màxim de 8 setmanes.

Avui, el Programa està duent a terme la quarta ronda. Cal destacar que la taxa de diagnòstic de càncers invasius de la primera i la tercera ronda -la darrera amb resultats disponibles- és diferent. “En la primera ronda detectem més lesions i casos avançats, ja que és el primer cop que la població entra en contacte amb el Programa de cribratge. Posteriorment, en les rondes successives, el nombre disminueix. Així, en la primera ronda la taxa de detecció de càncers invasius es va situar en el 3,5 per 1.000 persones, equivalent a 145 càncers invasius diagnosticats, i en la tercera ronda en el 1,7 per 1.000 participants”, explica la Dra. Puig.

Aquesta diferència també es trasllada en el nombre de colonoscòpies: en la primera ronda se’n van fer 2.500, en la segona ronda 2.000 i, en la tercera ronda, 1.500.  “Ara estem immersos de ple en la quarta ronda i cal esperar a tenir les dades tant dels càncers invasius com de les colonoscòpies que caldrà fer en base als resultats obtinguts”, comenta el Dr. Gordillo.

A nivell global, el Programa de Detecció Precoç de Càncer de Colon i Recte de Barcelona té un Comitè Executiu que és el màxim òrgan de decisió i que inclou diferents comissions de treball. Una d’elles és la Comissió Clínica, integrada per metges i professionals d’Infermeria gestors de casos dels quatre hospitals que participen en el Programa: Sant Pau, Clínic, Vall d’Hebron i Mar, que es reuneix periòdicament cada 3 o 4 mesos i on es prenen decisions assistencials o de cribratge compartides i s’actualitzen les Guies de Vigilància de les Lesions de Colon, entre altres iniciatives.

Dr. Noèlia Vilalta, from the Thrombosis and Haemostasis Group of the Research Institute of Hospital de la Santa Creu i Sant Pau – IIB Sant Pau and deputy of the Haemostasis and Thrombosis Unit of the Hematology Service of the same hospital, received the prize for the best oral communication of the European Congress of Hemophilia and Related Diseases #EAHAD2023 held in Manchester (United Kingdom).

The work, carried out jointly with the Haemophilia Unit of the La Paz University Hospital in Madrid and the Haemostasis Unit of the Arnau de Vilanova Hospital in Lleida, focuses on the successful use of a drug anti-angiogenic (pazopanib) in recurrent digestive bleeding secondary to angiodysplasias in patients with severe coagulopathy, a clinical situation that has been very difficult to manage until now.

Les injeccions d’antifactor de creixement endotelial vascular (anti-VEGF), amb tractament o sense amb làser, probablement milloren la visió en persones amb retinopatia diabètica avançada. Aquesta és la principal conclusió d’una actualització recent d’una revisió Cochrane realitzada, entre altres autors, per María José Martinez-Zapata, investigadora Miguel Servet II del Grup de Recerca d’Epidemiologia i Serveis Sanitaris de l’Institut de Recerca del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau – IIB Sant Pau i membre del CIBERESP; Ignasi Salvador, del Grup de Recerca en Oftalmologia de l’IIB Sant Pau i adjunt del servei d’Oftalmologia del mateix hospital, i Ivan Solà, del Grup de Recerca d’Epidemiologia i Serveis Sanitaris de l’IIB Sant Pau i el CIBERESP, amb altres investigadors de la Xarxa Cochrane Iberoamericana, entre ells Arturo J.Martí-Carvajal, José I.Pijoan i José A. Cordero.

La revisió indica que aquestes injeccions d’antiVEGF probablement redueixen la formació de nous gots i les hemorràgies, i que podrien reduir la necessitat d’extirpar el vitri amb cirurgia.

“La revisió prèvia ja apuntava aquests resultats, però s’ha reforçat l’evidència amb 15 estudis nous”, explica María José Martinez-Zapata, investigadora del Centre Cochrane Iberoamericà i primera autora de la revisió. “A més, no s’han trobat diferències en l’agudesa visual en les anàlisis de subgrups que van comparar el tipus d’antiVEGF, la gravetat de la malaltia, el temps de seguiment i el tractament combinat amb làser o sense”.

“La seguretat d’aquest tractament continua sent incerta perquè hi ha molt poca confiança en les proves trobades”, afegeix Martínez-Zapata. “Hi ha una necessitat clara d’assajos clínics adequats per avaluar l’eficàcia dels anti‐VEGF durant un període de seguiment més prolongat, així com per establir millor la pauta de tractament i el moment d’administració òptims”.

Els investigadors es van preguntar si les injeccions d’antifactor de creixement endotelial vascular (antiVEGF) amb tractament o sense amb làser ajuden les persones amb retinopatia diabètica avançada en termes de visió i progressió de la malaltia. També volien confirmar si aquest tractament és segur.

Antecedents

La retinopatia diabètica proliferativa (RDP) és el nom mèdic de la lesió avançada de la retina. La RDP consisteix en la presència de nous gots a la retina i una hemorràgia vítria o preretiniana (fuita de sang dins i al voltant del gel que omple l’espai entre el cristal·lí i la retina), i pot causar ceguesa. La fotocoagulació panretiniana (FPR) amb làser és el tractament actual. Tot i això, té efectes secundaris com la pèrdua de visió. Els anti‐VEGF impedeixen la formació de nous gots. Es volia esbrinar si els anti‐VEGF, combinats amb altres tractaments o sols, eren segurs i millors que una alternativa estàndard per millorar la RDP.

En aquest estudi es van buscar assajos controlats aleatoritzats (ECA) que comparessin els anti‐VEGF (combinats o no amb làser) amb un altre tractament actiu, tractament simulat o cap tractament per a les persones amb RDP. També es van incloure els estudis que van avaluar la combinació d’antiVEGF amb altres tractaments. S’exclogueren els estudis en persones sotmeses a vitrectomia o tractament per eliminar part o la totalitat del gel que omple l’espai entre el cristal·lí i la retina.

Es van trobar 23 estudis realitzats a Amèrica del Nord, Amèrica del Sud, Europa, Orient Mitjà i Àsia. Com a mitjana, les persones es van estudiar durant vuit mesos, però un estudi va seguir els participants durant dos anys. En total es van incloure 2334 ulls de 1755 persones; el 55% eren homes i l’edat mitjana va ser de 56 anys. Prop de la meitat dels estudis no van declarar la font de finançament i prop de la meitat dels autors dels estudis no van informar si tenien o no algun conflicte d’interessos.

Resultats principals

Com a mitjana, les persones tractades amb antiVEGF amb o sense làser probablement tenien millor visió que les persones no tractades amb antiVEGF (però el grau de millora és petit i podria no ser perceptible) i els nous gots es fan més petits. També tenien menys probabilitats de presentar hemorràgies oculars i de necessitar una vitrectomia. Només dos estudis van informar sobre la qualitat de vida, però té poca confiança en l’evidència. Els efectes secundaris van ser poc freqüents i no hi va haver dades suficients per detectar una diferència en la seguretat entre els dos grups.

És important tenir en compte que alguns dels estudis tenien deficiències en el disseny/realització i els resultats podrien estar esbiaixats; a més, no van incloure moltes persones. Això fa que es tingui poca o moderada confiança en els resultats principals i molt poca confiança en l’evidència sobre els efectes secundaris. La revisió actualitza la revisió anterior publicada el 2014. L’evidència està actualitzada fins al juny del 2022.

Article de referència

Martinez-Zapata MJ, Salvador I, Martí-Carvajal AJ, Pijoan JI, Cordero JA, Ponomarev D, Kernohan A, Solà I, Virgili G. Anti‐vascular endothelial growth factor for proliferative diabetic retinopathy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2023, Issue 3. Art. No.: CD008721. DOI: 10.1002/14651858.CD008721.pub3