Fa 15 anys, una dona a la trentena va ser diagnosticada de càncer de ronyó metastàtic. L’oncòleg Jose Pablo Maroto, de l’Hospital Santa Creu i Sant Pau – IIB Sant Pau, a Barcelona, va decidir tractar-la amb el fàrmac temsirolimus, que va funcionar molt millor del que s’esperava. La pacient va superar el càncer. Nou anys després se li va detectar una metàstasi en os, però també aquesta vegada el temsirolimus va resultar efectiu.
Ara, gràcies a la generositat i la tenacitat d’aquesta pacient, i a la col·laboració entre el seu oncòleg i els investigadors del Centre Nacional d’Investigacions Oncològiques (CNIO), s’ha descobert per què el temsirolimus ha estat tan efectiu en aquest cas i en els altres dos pacients.
És una troballa que permetrà identificar altres malalts amb càncer de ronyó per als qui el temsirolimus i altres fàrmacs de la mateixa família seran, amb gran probabilitat, el tractament idoni. Avui dia aquests fàrmacs -inhibidors de la via de mTOR- es fan servir només quan fallen altres.
“Actualment els fàrmacs de la família del temsirolimus no solen ser la primera opció en càncer de ronyó, però aquest resultat indica que en alguns pacients, molt específics, sí que ho han de ser, perquè funcionen molt bé. Ara sabem com identificar aquests pacients”, diu Cristina Rodríguez-Antona, investigadora del programa de Genètica del Càncer Humà del CNIO.
Rodríguez-Antona, Maroto i altres investigadors i oncòlegs del CNIO i de l’Institut de Recerca de l’Hospital de Sant Pau publiquen ara aquest resultat a la revista International Journal of Cancer, en un treball del qual és primer autor Juan María Roldán-Romero.
La investigació ha estat finançada en part amb donacions obtingudes en carreres solidàries organitzades pel Club d’Atletisme A 4 al KM, de les Franqueses del Vallès (Barcelona), promogudes per la pacient.
“Aquesta publicació és un orgull”, diu Maroto. “És una col·laboració entre una associació que organitza any rere any una carrera popular per a la investigació en càncer renal; pacients que cedeixen mostres en moments difícils; i investigadors bàsics i clínics. Tot, per respondre a per què ha funcionat tan bé aquest tractament? No és el primer cas en què ens plantegem aquesta pregunta, però sí dels primers en què obtenim una resposta clara”.
Trobar aquesta resposta ha estat anys. Va caldre trobar més casos similars als de la primera pacient. L’equip del Sant Pau els va anar seleccionant i enviant les mostres al CNIO, on van ser analitzades en profunditat.
La clau està en unes mutacions molt poc freqüents a la proteïna USP9X, que regula processos cel·lulars crítics per al creixement dels tumors. La investigació de Roldán-Romero mostra que les mutacions anul·len la funció de USP9X, i quan això passa la cèl·lula no recicla bé les seves deixalles i mor. El temsirolimus actua sobre una via molecular diferent, però té un efecte semblant; als pacients en què no funciona USP9X, l’impacte d’aquest fàrmac es potencia.
Ho explica Rodríguez-Antona: “Per entendre l’efecte de les mutacions a USP9X vam desenvolupar models cel·lulars i vam fer assajos proteòmics que van indicar que les cèl·lules tumorals sense USP9X tenien una alteració a l’autofàgia cel·lular [el procés pel qual la cèl·lula recicla els seus productes de deixalla]. El temsirolimus també altera l’autofàgia, cosa que causa un efecte sinèrgic, fent que els tumors responguin millor a aquest tractament”.
A més de per identificar altres pacients amb mutacions a USP9X, que podrien beneficiar-se del tractament amb fàrmacs de la família del temsirolimus, aquesta troballa recolza el desenvolupament de nous fàrmacs inhibidors d’UPS9X com a estratègia terapèutica innovadora.
“Un compost que anul·lés la funció d’UPS9X tindria un efecte sinèrgic amb el temsirolimus, augmentant la seva eficàcia antitumoral”, assenyala Rodríguez-Antona.
Els autors de l’estudi llancen un missatge últim: “Els estudis translacionals són complexos perquè requereixen una estreta col·laboració entre clínics i investigadors bàsics. A més, els pacients tenen un paper principal donant les seves mostres en un moment molt difícil. Aquest estudi en tumors poc freqüents només s’ha pogut dur a terme gràcies a la generositat dels pacients, les mostres dels quals són la base de tot el treball molecular posterior i que van impulsar l’estudi des del començament”.
Roldán-Romer JM, Valdivia C, Sants M, Llanets J, Maroto P, Anguera G, Calsina B, Martinez-Monts A, Monteagudo M, Mellid S, Leandro-García LJ, Montero-Comte C, Cascó A, Roncador G, Coloma J, Robledo M, Rodriguez-Antona C. Deubiquitines USP9X els sensibles renal cancer cells to mTOR inhibition. Int J Cancer. 2023 Jun 1. doi: 10.1002/ijc.34575.
