Investigadors de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau), en col·laboració amb l’Hospital de Sant Pau i l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, han desenvolupat un innovador tractament de cèl·lules CAR-T dirigit a la proteïna CD30 (HSP-CAR30), que ha demostrat una alta eficàcia en pacients amb limfoma CD30+ refractari. En un assaig clínic de fase I, els resultats del qual s’han publicat a la prestigiosa revista Blood, s’hi revela que aquest nou CART30 promou l’expansió de cèl·lules T de memòria, fet que es tradueix en respostes duradores i una millor evolució clínica en els pacients tractats.
El limfoma de Hodgkin i altres limfomes CD30+ han representat tot un repte per a la comunitat mèdica, especialment en els casos refractaris o en recaiguda, on els tractaments convencionals han mostrat fins ara una eficàcia limitada. Recentment, les teràpies amb cèl·lules CAR-T han sorgit com una alternativa prometedora en el tractament de neoplàsies hematològiques, aconseguint resultats molt positius en leucèmies i limfomes de cèl·lules B. Tanmateix, la seva aplicació en limfomes CD30+ havia estat limitada a causa de la manca de persistència de les cèl·lules modificades i a la ràpida recaiguda dels pacients. També cal destacar l’excepcionalment baix nombre d’assajos clínics en aquest context, que ha limitat el desenvolupament de noves solucions.
Gràcies als avenços en enginyeria genètica i biotecnologia, l’equip de l’IR Sant Pau ha aconseguit superar aquestes limitacions amb la creació de l’HSP-CAR30, una versió optimitzada de la teràpia CAR-T que incorpora noves estratègies per millorar la funcionalitat i la durabilitat de les cèl·lules terapèutiques. Aquest desenvolupament representa una fita en la lluita contra aquests tipus de càncer i obre noves perspectives per a pacients que fins ara comptaven amb opcions molt reduïdes.
L’assaig clínic de fase I va incloure deu pacients amb limfoma de Hodgkin clàssic o limfoma de cèl·lules T positiu per a CD30 en recaiguda o refractari, amb resultats molt positius. Segons el Dr. Javier Briones, director del Grup de Recerca en Hematologia Oncològica i Trasplantament de l’IR Sant Pau i director del Servei d’Hematologia de l’Hospital de Sant Pau, investigador principal de l’estudi, «el més sorprenent d’aquest estudi és que la taxa de resposta global va ser del 100 %, quelcom molt poc comú en pacients que han passat per múltiples línies de tractament. A més, el 50 % dels pacients van assolir una remissió completa, la qual cosa significa que la malaltia va desaparèixer completament en els estudis d’imatge i les anàlisis clíniques».
Pel que fa a la durabilitat de la resposta, el 60 % dels pacients que han aconseguit una resposta completa mantenien la remissió completa sense signes de recaiguda després d’un seguiment mitjà de trenta-quatre mesos. «Això és crucial», explica el Dr. Briones, «perquè ens indica que la persistència de les cèl·lules CAR-T a l’organisme té un impacte real i sostingut sobre la malaltia, cosa que busquem en aquest tipus de teràpies».
Des del punt de vista de la seguretat, el tractament va mostrar un perfil favorable, sense que s’hi detectessin toxicitats limitants de la dosi. Sis pacients van presentar síndrome de l’alliberament de citocines (CRS) de grau 1 i cap va desenvolupar neurotoxicitat. Així, els efectes adversos observats van ser lleus i manejables, fet que reforça la viabilitat d’aquesta teràpia per a la seva aplicació clínica.
Un dels aspectes més destacables de l’estudi és l’alta persistència in vivo de les cèl·lules CAR30+, que es van mantenir detectables en el 60 % dels pacients avaluables un any després de la infusió. A més, en el pic d’expansió de les cèl·lules T, es va observar un predomini de cèl·lules T de memòria central (TCM) i de memòria de tipus stem (TSCM-LIKE), les quals estan associades a l’eficàcia i la durabilitat del tractament.
«Aquests resultats suggereixen que la selecció de l’epítop de CD30 i la conservació ex vivo de cèl·lules T menys diferenciades poden millorar l’eficàcia de la teràpia CAR-T en pacients amb limfoma de Hodgkin refractari», afirma la Dra. Ana Caballero, adjunta del Servei d’Hematologia i co-investigadora de l’assaig, qui en subratlla la importància: «Si aconseguim demostrar en estudis més amplis que aquesta estratègia funciona a llarg termini, podríem estar parlant d’un canvi de paradigma en el tractament dels limfomes CD30+ refractaris. Això donaria esperança a molts pacients que actualment tenen poques opcions terapèutiques viables».
L’estudi s’ha registrat a ClinicalTrials.gov (NCT04653649) i actualment es troba en una fase d’anàlisi ampliada per avaluar l’eficàcia de l’HSP-CAR30 en un nombre més gran de pacients. Si aquests resultats es confirmen en estudis posteriors, aquesta innovadora teràpia podria suposar un canvi significatiu en la lluita contra aquesta malaltia.
El tractament HSP-CAR30 és el primer estudi europeu sobre una CAR-T30 que finalitza amb èxit la seva fase inicial. Els resultats tant de l’assaig de Fase I que ara es publiquen a Blood com els resultats preliminars de l’assaig de Fase II han estat presentats al congrés anual de la Societat Americana d’Hematologia (ASH) 2024, un dels esdeveniments més rellevants per a la comunitat científica i que es va celebrar a finals de l’any passat.
Fins avui, 32 pacients han estat tractats amb HSP-CAR30 a la fase II de l’assaig, i s’ha decidit ampliar l’estudi amb 10 pacients addicionals. Segons la Dra. Caballero, aquesta ampliació permetrà reforçar la solidesa dels resultats obtinguts i establir una base més sòlida per al desenvolupament futur d’aquest tractament. «El fet que més del 55% dels pacients hagin assolit una remissió completa en la fase II ens anima a continuar endavant. Aquests resultats són molt esperançadors per a una població amb opcions terapèutiques limitades», va afirmar la investigadora.
Les cèl·lules CAR-T funcionen com un exèrcit especialitzat del sistema immunitari. Són cèl·lules extretes del mateix pacient i modificades al laboratori per reconèixer i atacar cèl·lules canceroses específiques. En aquest cas, l’HSP-CAR30 està dissenyat per identificar la proteïna CD30, present a les cèl·lules tumorals del limfoma de Hodgkin i altres limfomes CD30+, que rarament s’expressa en les cèl·lules sanes.
El repte de les teràpies CAR-T prèvies era que, malgrat la seva efectivitat inicial, moltes d’aquestes cèl·lules s’esgotaven massa ràpid o perdien la seva capacitat d’atacar el càncer a llarg termini. Per superar aquesta barrera, els investigadors han optimitzat l’estructura de l’HSP-CAR30, dirigint-lo a una regió més estable de la proteïna CD30. Això impedeix que el tumor pugui evadir l’atac de les cèl·lules CAR-T alliberant fragments de CD30 a la sang.
A més, s’ha refinat el procés de fabricació per millorar la qualitat i la persistència de les cèl·lules T modificades. S’ha implementat una estratègia innovadora que combina interleucina-21 (IL-21) amb IL-7 i IL-15, promovent l’expansió de cèl·lules T amb característiques de memòria a llarg termini. Això vol dir que el tractament no només és efectiu a curt termini, sinó que també ofereix una probabilitat més gran de protecció duradora contra la malaltia.
La Dra. Laura Escribà, investigadora sènior i directora de Control de Qualitat de la Producció CART30 explica: «L’objectiu d’aquesta optimització és aconseguir que les cèl·lules CAR-T no només siguin efectives a l’inici, sinó que es mantinguin actives a l’organisme durant molt més temps. Volem que el sistema immunitari del pacient compti amb un grup de cèl·lules de defensa preparades per actuar en cas que el càncer intenti tornar».
Diversos organismes i fundacions han donat suport al projecte de Sant Pau. La Fundació Josep Carreras contra la Leucèmia i l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras han col·laborat decididament en el projecte amb l’adquisició d’una part important de l’equipament i la provisió de fons per la producció de fàrmacs pels deu primers pacients. En aquest sentit, l’Institut Josep Carreras va adquirir dos nous equips de producció cel·lular que s’han ubicat a Sant Pau. Per a la compra del primer, la Fundació Josep Carreras va posar en marxa el 2018 una campanya de captació de fons amb el títol: “La fàbrica de cèl·lules imparables”. La Fundació Josep Carreras ha aportat més de dos milions d’euros per impulsar l’inici d’aquest assaig.
Aquest estudi ha estat possible també gràcies al suport d’altres institucions i organismes de finançament. En particular, ha comptat amb el suport de La Marató de TV3 (Exp. 20130710), l’Institut de Salut Carlos III (ISCIII FIS PI15/1383 i PI18/01023; Unió Europea), la Fundació ‘La Caixa’, l’Agència de Gestió d’Ajuts Universitaris i de Recerca (AGAUR, SGR2021/1139) i la Xarxa de Teràpies Avançades (RICORS, ISCIII; RD21/0017/0011; Next Generation, Unió Europea). Així mateix, ha comptat amb el suport del Banc de Sang i Teixits (BST).
Caballero AC, Ujaldón-Miró C, Pujol-Fernández P, Montserrat-Torres R, Guardiola-Perello M, Escudero-López E, Garcia-Cadenas I, Esquirol A, Martino R, Jara-Bustamante P, Ezquerra P, Soria JM, Iranzo E, Moreno-Martinez M-E, Riba M, Sierra J, Alvarez-Fernández C, Escribà-Garcia L, Briones J. HSP-CAR30 with a high proportion of less-differentiated T cells promotes durable responses in refractory CD30+ lymphoma. Blood 2025;145:1788–801. https://doi.org/10.1182/blood.2024026758.
