Un equip de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau) ha realitzat una revisió exhaustiva sobre l’impacte del sexe en la progressió de la malaltia d’Alzheimer genèticament determinada, que inclou l’Alzheimer autosòmic dominant (ADAD), l’Alzheimer associat a la síndrome de Down (DSAD) i l’homozigosi per al gen APOE4. L’estudi, publicat a Frontiers in Aging Neuroscience i liderat per la Dra. Laura del Hoyo, investigadora Miguel Servet del grup de Neurobiologia de les Demències de l’IR Sant Pau, conclou que, si bé el sexe influeix en alguns aspectes cognitius i estructurals del cervell, els seus efectes en la progressió de la malaltia són molt menys marcats que en l’Alzheimer esporàdic.
Segons la Dra. del Hoyo, «una cosa és el dimorfisme sexual i una altra és com el sexe impacta en la progressió de la malaltia d’Alzheimer. En l’Alzheimer genèticament determinat, la genètica juga un paper tan gran que no veiem diferències significatives entre homes i dones en la progressió de la malaltia, una cosa que sí que passa en l’esporàdic». No obstant això, l’estudi identifica algunes excepcions que podrien estar vinculades a diferències en la reserva cognitiva.
La revisió va recollir estudis en què s’analitzava l’impacte del sexe en tres aspectes fonamentals que defineixen l’Alzheimer genèticament predeterminat: la penetrància de la malaltia, és a dir, la proporció d’individus amb una mutació genètica específica que desenvolupen els símptomes clínics associats a aquesta malaltia; l’edat d’inici dels símptomes i la progressió clínica i evolució dels biomarcadors clau, com l’acumulació d’amiloide, la patologia tau i la neurodegeneració.
Els resultats van mostrar que, en totes les formes d’Alzheimer genètic, les diferències de sexe en aquests tres aspectes eren subtils o inexistents, encara que amb algunes particularitats. En l’ADAD, els estudis revisats indicaven que les dones en etapes avançades de la malaltia presentaven una major neurodegeneració, amb un aprimament cortical més pronunciat i una reducció del volum de l’hipocamp i l’amígdala en comparació amb els homes. Malgrat aquests canvis estructurals, el seu rendiment cognitiu era similar, cosa que suggereix que podrien comptar amb una major reserva cognitiva que les protegeix davant la progressió patològica.
En el cas del DSAD, els resultats eren una mica diferents. Es va observar que les dones portadores del gen APOE4 tendien a desenvolupar símptomes de demència abans que els homes amb la mateixa predisposició genètica. A més, en aquest grup es va identificar una major acumulació d’amiloide i un increment de la neurodegeneració en comparació amb els homes. Aquestes dades contrasten amb el que s’ha observat en l’ADAD i en l’homozigosi per APOE4, on no s’han trobat diferències significatives entre sexes en la progressió de la malaltia.
«En la síndrome de Down, ser portador de l’APOE4 sembla afectar més a les dones que als homes en l’acumulació d’amiloide i neurodegeneració», indica la investigadora. No obstant això, matisa que «no podem dir que l’efecte d’aquest gen sigui més perjudicial en dones que en homes de manera general, perquè realment no ho hem vist».
Un dels descobriments més rellevants d’aquesta revisió és que, a diferència de l’Alzheimer esporàdic, on s’ha reportat una major prevalença i una progressió més ràpida en dones, en l’Alzheimer genètic la malaltia segueix patrons més predictibles i menys influenciats pel sexe. Com explica la Dra. del Hoyo, «la genètica fa tant soroll que el paper del sexe queda diluït». Així i tot, això no significa que no existeixin diferències de base que puguin influir en com la malaltia es manifesta en cada persona.
El dimorfisme sexual és evident en aspectes com el rendiment cognitiu abans de l’aparició de la malaltia. Se sap que les dones solen destacar en habilitats de memòria verbal, mentre que els homes tendeixen a mostrar un millor rendiment en tasques visoespacials. Aquest fet és significatiu perquè pot emmascarar els primers signes de deteriorament en dones, dificultant-ne la detecció precoç, ja que la majoria d’eines per detectar l’inici dels símptomes són dependents del llenguatge.
«Si totes les eines d’avaluació que utilitzem depenen en gran manera del llenguatge, podríem estar subestimant els dèficits inicials en dones, pel fet que compten amb un avantatge previ en aquest domini», adverteix la investigadora. Aquest biaix en les proves podria portar a detectar l’inici dels símptomes més tard en dones, la qual cosa suposa un repte per a la recerca i la pràctica clínica. En aquest sentit, l’estudi emfatitza la necessitat de desenvolupar eines d’avaluació més equilibrades, que tinguin en compte les diferències de sexe i permetin una detecció més precisa i equitativa del deteriorament cognitiu en fases primerenques de la malaltia.
Més enllà dels descobriments sobre la progressió de l’Alzheimer genètic, l’estudi posa de manifest la importància de continuar investigant aquestes diferències amb metodologies més refinades. Els estudis longitudinals, que permeten seguir els pacients al llarg del temps, es presenten com una eina fonamental per entendre millor els efectes del sexe en la malaltia. També es destaca la necessitat de diversificar els mètodes d’avaluació cognitiva, incorporant proves que no depenguin únicament d’habilitats en què un sexe pugui tenir un avantatge inicial.
A més, s’obre una línia de recerca sobre el paper de les hormones, especialment en el cas de l’Alzheimer en persones amb síndrome de Down, ja que la menopausa primerenca en dones amb aquesta condició podria estar influint en la progressió de la malaltia.
Un dels punts que subratlla la investigació és la importància de comunicar els resultats amb rigor i evitar biaixos en la interpretació de les dades. «A vegades s’ha fet cherry picking en els estudis de gènere, destacant només aquells descobriments en què es troben diferències i deixant de banda els ‘no resultats’. Però és igual d’important reportar quan no trobem diferències. Comunicar bé els ‘no resultats’ és clau per a una recerca amb perspectiva de gènere, però basada en evidència científica sòlida», emfatitza la Dra. del Hoyo.
Aquest estudi representa un avenç significatiu en la comprensió de l’impacte del sexe en l’Alzheimer genètic i planteja noves preguntes sobre com adaptar les estratègies de diagnòstic i tractament a les característiques individuals de cada pacient. Encara que les diferències de sexe en la progressió de la malaltia són subtils, el seu estudi pot ajudar a millorar la precisió en la detecció i l’abordatge de l’Alzheimer en poblacions amb predisposició genètica.
Del Hoyo Soriano L, Wagemann O, Bejanin A, Levin J, Fortea J. Sex-related differences in genetically determined Alzheimer’s disease. Front Aging Neurosci 2025;17. https://doi.org/10.3389/fnagi.2025.1522434.
