Un equip investigador liderat pel Dr. Josep Francesc Nomdedeu, cap del grup de recerca de Diagnòstic Hematològic de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau) i hematòleg del Laboratori d’Hematologia de l’Hospital de Sant Pau, en col·laboració amb la Universitat Autònoma de Barcelona, la Universitat de Barcelona, el Centre de Recerca en Càncer de Marsella (INSERM) i altres institucions, ha identificat un mecanisme fins ara poc conegut mitjançant el qual la mutació KIT D816V reprograma el metabolisme cel·lular per afavorir el desenvolupament tumoral.
Aquest treball, publicat recentment a la revista Experimental Hematology, mostra que la mutació KIT D816V, molt freqüent en neoplasmes com la leucèmia mieloide aguda i la mastocitosi sistèmica, indueix un augment del nombre i de l’activitat de les mitocòndries, alhora que en redueix l’eliminació fisiològica a través de la mitofàgia, un procés de neteja cel·lular selectiva mitjançant el qual les cèl·lules destrueixen mitocòndries danyades o innecessàries per mantenir l’equilibri metabòlic i evitar acumulació de radicals lliures. El mecanisme central d’aquesta alteració és la regulació a la baixa del gen BNIP3, un important controlador de l’autofàgia mitocondrial.
Per comprendre els efectes de la mutació KIT D816V, els investigadors van utilitzar dues línies cel·lulars humanes de tipus mieloide: ROSA (mastocítica) i TF-1 (eritroleucèmica). A partir d’aquestes, van comparar el comportament de les cèl·lules amb la mutació D816V amb les seves respectives versions salvatges (sense mutació).
Es van analitzar diversos paràmetres bioquímics i cel·lulars per mesurar la funció mitocondrial: el consum d’oxigen, la producció d’ATP, el potencial de membrana mitocondrial i la generació de radicals lliures. També es va quantificar el nombre de mitocòndries, la seva mida i morfologia, així com l’expressió de marcadors clau relacionats amb l’autofàgia i la mitofàgia (com BNIP3 i LC3), utilitzant tècniques com la microscòpia electrònica, la citometria de flux, la qPCR i la immunoblotting.
Finalment, per confirmar la rellevància clínica dels resultats obtinguts en models cel·lulars, es van analitzar mostres de pacients amb leucèmia mieloide aguda per comprovar si també presentaven baix nivell de BNIP3 en casos amb mutació KIT D816V, com així va ser.
A diferència d’altres tipus de càncer on les cèl·lules recorren principalment a la glicòlisi —un procés metabòlic ràpid, però menys eficient que permet obtenir energia a partir de la glucosa sense necessitat d’oxigen—, aquest estudi demostra que les cèl·lules amb la mutació KIT D816V opten per potenciar la fosforilació oxidativa mitocondrial (OXPHOS) per generar energia. Això es tradueix en una producció augmentada d’ATP, una elevada respiració mitocondrial i altes concentracions de radicals lliures (ROS) com el superòxid, que poden danyar l’ADN i contribuir a la inestabilitat genòmica.
Els investigadors han identificat que aquesta alteració funcional està directament relacionada amb una disminució en els nivells de la proteïna BNIP3, que actua com a senyal per a la degradació selectiva de mitocòndries defectuoses. La seva pèrdua comporta una acumulació de mitocòndries actives, però disfuncionals, fet que pot augmentar l’estrès oxidatiu i afavorir el desenvolupament tumoral.
En experiments amb mostres de pacients amb LMA, es va confirmar que aquells que presentaven la mutació KIT D816V també tenien nivells més baixos de BNIP3, associats amb una pitjor supervivència global.
L’estudi també demostra que la via mTOR, una de les principals reguladores de l’autofàgia, es troba activada de forma constitutiva en les cèl·lules mutades, fins i tot en condicions de manca de nutrients o factors de creixement. Aquest funcionament autònom reflecteix una pèrdua de dependència dels senyals extrínsecs, un tret característic de moltes cèl·lules tumorals.
«La mutació KIT D816V actua com un doble accelerador: d’una banda, estimula l’energia cel·lular a través de les mitocòndries, i de l’altra, en frena l’eliminació natural. Aquest desequilibri podria obrir la porta a noves estratègies terapèutiques centrades a restablir el control sobre la funció mitocondrial», afirma el Dr. Josep F. Nomdedeu.
L’estudi suggereix que el restabliment de BNIP3 podria ser una estratègia viable per contrarestar els efectes protumorals de la mutació. En experiments in vitro, la sobreexpressió de BNIP3 va restaurar el procés de mitofàgia i va reduir el nombre de mitocòndries en les cèl·lules mutades.
Aquest descobriment obre noves línies d’investigació i possibles dianes terapèutiques per a pacients amb tumors hematològics amb mutacions en el gen KIT, especialment en aquells que presenten resistència als tractaments convencionals.
Aquest estudi ha comptat amb el suport de diverses institucions de recerca a escala nacional i internacional. A l’Estat espanyol, ha estat finançat per l’Instituto de Salud Carlos III, a través dels projectes PI13/2729 i PI16/094, i per la Generalitat de Catalunya, mitjançant les convocatòries 2014-SGR-383, 2017-SGR-1395 i el programa PERIS SLT 002/16/0043.
A escala internacional, el treball també ha rebut finançament per part de l’Aix-Marseille Université, la Amidex Foundation, el Canceropôle Provence-Alpes-Côte d’Azur, l’Institut National du Cancer (INCa) i la Regió Provence-Alpes-Côte d’Azur (França), reforçant així la dimensió col·laborativa i translacional del projecte.
Cisa-Wieczorek S, Hernández-Alvarez MI, Parreño M, Muñoz JP, Bussaglia E, Carricondo M, Ubeda J, Dubreuil P, Zorzano A, Brenet F, Nomdedeu JF. D816V KIT mutation induces mitochondrial morphologic and functional changes through BNIP3 downregulation in human myeloid cell lines ROSA and TF-1. Exp Hematol 2025;145:104748. https://doi.org/10.1016/j.exphem.2025.104748
