Un equip de l’Institut d’Investigació Sant Pau (IR Sant Pau), en col·laboració amb la Fundació Catalana de Síndrome de Down, ha publicat a la revista Annals of Neurology l’estudi més gran fins avui sobre el metabolisme cerebral, mesurat mitjançant tomografia per emissió de positrons amb fluorodesoxiglucosa (PET-FDG), en adults amb síndrome de Down. Els resultats mostren que la neurodegeneració associada a l’Alzheimer, mesurada amb PET-FDG, comença molts anys abans que apareguin els primers símptomes i es pot detectar ja a partir dels trenta-cinc anys.
«En aquest estudi analitzem com canvia el metabolisme cerebral en persones amb síndrome de Down al llarg de les diferents fases de la malaltia d’Alzheimer: des que encara no presenten símptomes, passant per una fase prodròmica en què comencen a aparèixer símptomes cognitius sense afectar la seva funcionalitat, fins a arribar a la fase de demència», explica el Dr. José Enrique Arriola-Infante, primer autor de l’estudi, qui va desenvolupar la recerca a l’IR Sant Pau i actualment treballa a l’Hospital Universitari Torrecárdenas (Almeria).
Les persones amb síndrome de Down tenen una predisposició genètica única: la sobreexpressió del gen APP a causa de la triplicació del cromosoma 21 condueix a una sobreproducció de proteïna beta-amiloide, fet que les converteix en un model genètic natural de l’Alzheimer. S’estima que més del 90 % d’aquesta població desenvoluparà aquesta malaltia al llarg de la seva vida.
«L’edat a la qual els nois i noies amb Down comencen a tenir menys metabolisme cerebral és molt anterior a la dels controls sans. A partir dels trenta-cinc anys ja s’observen diferències significatives», assenyala el Dr. Arriola. «Des de molt joves, quan encara no tenen símptomes, ja presenten un hipometabolisme cerebral en les regions típicament afectades per la malaltia d’Alzheimer: les parietals i temporals».
L’estudi forma part de la Down Alzheimer Barcelona Neuroimaging Initiative (DABNI), una cohort de referència internacional. En total s’hi van incloure 105 adults amb síndrome de Down en diferents estadis clínics de la malaltia d’Alzheimer —asimptomàtics, prodròmics i amb demència— juntament amb un grup de 71 controls sans sense discapacitat intel·lectual.
Tots els participants es van sotmetre a un PET-FDG, que permet visualitzar el consum de glucosa com a marcador d’activitat cerebral. També es van fer ressonàncies magnètiques estructurals i extraccions de líquid cefalorraquidi per a l’anàlisi de biomarcadors clau com la beta-amiloide, la tau fosforilada i el neurofilament de cadena lleugera (NfL), aquest darrer indicador de dany axonal.
Les imatges es van analitzar mitjançant tècniques estadístiques avançades d’anàlisi vòxel a vòxel (voxelwise), que permeten detectar alteracions en cada punt del cervell sense necessitat de definir prèviament les regions. «Aquesta anàlisi permet prescindir d’un a priori sobre una regió anatòmica i explorar en tot el cervell on hi ha efectes. Això permet detectar els punts on els canvis apareixen més aviat», explica el Dr. Alexandre Bejanin, neurocientífic del grup de Neurobiologia de les Demències de l’IR Sant Pau i autor sènior de l’article. «Aquest mètode és més sensible que les anàlisis regionals, on es pot perdre senyal. Ens permet veure la topografia precisa de l’hipometabolisme».
A més del metabolisme cerebral, l’equip va analitzar com influïen variables com el sexe o el grau de discapacitat intel·lectual. Els resultats van ser clars: l’únic factor realment significatiu va ser l’edat. «El sexe no canviava de manera significativa el metabolisme cerebral. I tampoc ho feia el grau de discapacitat intel·lectual», resumeix el Dr. Arriola. «El que sí que vam veure és que l’edat es relaciona de manera directa amb el descens del metabolisme. Com més gran és la persona, més a prop està del patró típic de l’Alzheimer».
El Dr. Bejanin hi afegeix: «L’efecte de l’edat és més potent en persones amb síndrome de Down que en la població general. Això passa perquè totes estan pràcticament predestinades a desenvolupar Alzheimer. Aleshores, l’edat funciona com una mena de marcador de l’avanç silenciós de la malaltia».
Una de les troballes més rellevants va ser l’estreta associació entre l’hipometabolisme cerebral i els nivells de biomarcadors en líquid cefaloraquidi. En particular, es va observar que el neurofilament de cadena lleugera (NfL), un marcador de dany axonal, era el que més es relacionava amb la pèrdua de metabolisme.
«El que hem vist és que el biomarcador més relacionat amb el metabolisme és el NfL, que també mesura neurodegeneració», explica el Dr. Bejanin. «Això confirma que l’hipometabolisme detectat per PET és un reflex molt fiable del procés patològic».
L’estudi també va trobar associacions amb els nivells de beta-amiloide (Aβ42/40) i tau fosforilada (p-tau 181), fet que reforça la interpretació de l’hipometabolisme com a indicador de degeneració induïda per Alzheimer.
Tot i que el PET-FDG és una tècnica amb certes limitacions logístiques, ja que requereix la injecció d’un marcador radioactiu, l’estudi en ressalta la utilitat com a eina de diagnòstic precoç en persones amb síndrome de Down. «El que demostra el nostre treball és que la capacitat d’aquesta prova per detectar neurodegeneració és molt bona des d’etapes molt inicials, quan els nois i noies encara estan asimptomàtics», afirma el Dr. Arriola. «Això pot ajudar a seleccionar millor els participants per a assajos clínics de tractaments que modifiquin el curs de la malaltia».
El Dr. Bejanin també en subratlla la utilitat clínica. «Ja se sabia que aquesta tècnica és sensible per detectar neurodegeneració en l’Alzheimer esporàdic. El que aportem ara és que també ho és en una forma genètica com la de la síndrome de Down».
L’equip ja treballa en noves línies de recerca complementàries. «Estem comparant el PET-FDG amb altres tècniques de neuroimatge com la ressonància magnètica estructural i la perfusió cerebral. Això ens ajudarà a veure quina és més sensible per detectar neurodegeneració en fases molt inicials», avança el Dr. Bejanin. Aquestes tècniques de ressonància serien menys invasives, ja que no requereixen la injecció de radiofàrmacs.
Article de referència
Arriola-Infante JE, Morcillo-Nieto AO, Zsadanyi SE, Franquesa-Mullerat M, Vaqué-Alcázar L, Rozalem-Aranha M, Arranz J, Rodríguez-Baz Í, Maure-Blesa L, Videla L, Barroeta I, Del Hoyo Soriano L, Benejam B, Fernández S, Sanjuan-Hernández A, Giménez S, Alcolea D, Belbin O, Flotats A, Camacho V, Lleó A, Carmona-Iragui M, Fortea J, Bejanin A. Regional brain metabolism across the Alzheimer’s disease continuum in Down syndrome. Ann Neurol 2025. https://doi.org/10.1002/ana.27226
