Investigadors de l’Àrea de Recerca en Malalties Neurològiques, Neurociència i Salut Mental de l’Institut de Recerca Sant Pau, que lidera el Dr. Juan Fortea, director de la Unitat de Memòria del Servei de Neurologia del mateix hospital, han trobat que més del 95% de les persones de més de 65 anys que tenen dues còpies del gen APOE4 -homocigots d’APOE4-, mostren característiques biològiques de la patologia d’Alzheimer al cervell o biomarcadors d’aquesta malaltia al líquid cefaloraquidi i PET.
L’estudi, que publica avui la revista Nature Medicine, conclou, a més, que aquells individus homozigots per a APOE4 també desenvolupen la malaltia abans que aquells amb altres variants del gen APOE. Aquestes troballes suggereixen que tenir dues còpies del gen APOE4 podria representar una nova forma genètica de la malaltia d’Alzheimer, segons explica el Dr. Fortea.
“Aquestes dades representen una reconceptualització de la malaltia o del que significa ser homozigot per al gen APOE4. Aquest gen es coneix des de fa més de 30 anys i se sabia que estava associat a un risc més gran de desenvolupar la malaltia d’Alzheimer. Però ara sabem que pràcticament totes les persones que tenen aquest gen duplicat desenvolupen la biologia de l´Alzheimer. Això és important perquè són entre un 2 i un 3% de la població”, detalla aquest investigador.
Se sap que algunes mutacions en tres gens: APP, PSEN1 i PSEN2, estan implicades en el desenvolupament de la malaltia d’Alzheimer autosòmica dominant d’inici primerenc -que és considerada clarament genètica i que pot aparèixer a partir dels 40 anys- mentre que variants d’altres gens han estat associades amb un risc augmentat de desenvolupar la forma esporàdica o d’inici tardà. A més, ja se sabia que l’APOE era un dels gens considerat com el factor de risc genètic més fort per a la malaltia d’Alzheimer d’inici tardà.
En aquest treball, els investigadors van avaluar els canvis clínics, patològics i de biomarcadors en homozigots APOE4 per determinar el risc de desenvolupar la malaltia d’Alzheimer. Van utilitzar dades de 3.297 donants de cervell, incloent mostres de 273 homozigots APOE4 del National Alzheimer’s Coordinating Center (Estats Units) i dades clíniques i de biomarcadors de més de 10.000 persones, inclosos 519 homozigots APOE4 de cinc grans cohorts multicèntriques d’Europa i Estats Units -entre elles la de la Fundació Pasqual Maragall- de subjectes amb biomarcadors de la malaltia d’Alzheimer.
Els resultats suggereixen que pràcticament tots els homozigots APOE4 mostraven patologia d’Alzheimer i tenien nivells més alts de biomarcadors associats amb la malaltia als 55 anys en comparació de les persones amb el gen APOE3. Als 65 anys, més del 95% els homozigots APOE4 mostraven nivells anormals d’amiloide al líquid cefaloraquidi -una característica patològica primerenca clau en la malaltia d’Alzheimer- i el 75% tenien exploracions d’amiloide positives.
En base a aquests resultats, els autors suggereixen que la variant genètica del gen APOE4 no és només un factor de risc per a la malaltia d’Alzheimer, tal com es pensava fins ara, sinó que també podria representar una forma genètica diferent de la malaltia d’Alzheimer .
“Aquesta reconceptualització de la malaltia és similar a la que vam proposar des de Sant Pau amb la síndrome de Down, que fa uns anys tampoc no es considerava una forma genèticament determinada d’Alzheimer”, afegeix el Dr. Fortea.
Els autors comenten que aquestes troballes podrien ser útils per desenvolupar estratègies de prevenció individualitzades, assaigs clínics i enfocaments de tractament dirigits a aquesta població específica. En aquest sentit el Dr. Alberto Lleó, investigador del Grup de Neurobiologia de les demències a l’IR Sant Pau i director del Servei de Neurologia del mateix hospital, assenyala que “les dades mostren clarament que tenir dues còpies del gen APOE4 no només eleva el risc, sinó que anticipa l’aparició d’Alzheimer, tot reforçant la necessitat d’estratègies preventives específiques”.
En el mateix sentit es pronuncia l’investigador Dr. Víctor Montal, que va participar activament en aquest estudi durant la seva estada a Sant Pau i ara estudia a l’estructura molecular del gen APOE al Barcelona Supercomputing Center, que afegeix que “les troballes emfatitzen la importància de monitoritzar els homozigots APOE4 des d’una edat primerenca per a intervencions preventives”.
Juan Fortea, Jordi Pegueroles, Daniel Alcolea, Olivia Belbin, Oriol Dols-Icardo, Lídia Vaqué-Alcázar, Laura Videla, Juan Domingo Gispert, Marc Suárez-Calvet, Sterling C. Johnson, Reisa Sperling, Alexandre Bejanin, Alberto Lleó , Víctor Montal. APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease. Nature Medicine, 2024. DOI: 10.1038/s41591-024-02931-w
