Investigadors de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau) han col·laborat amb un equip internacional que ha desenvolupat una eina que promet canviar la manera com s’avalua i es gestiona la malaltia de petit vas cerebral associada al gen NOTCH3, incloent-hi el CADASIL, la forma de presentació més greu d’aquesta patologia. Publicat a la prestigiosa revista JAMA Neurology, l’estudi presenta una escala d’estadificació que classifica la progressió d’aquesta malaltia en cinc etapes principals i nou subgrups, oferint per primera vegada un model clar per comprendre’n l’evolució.
El Dr. Israel Fernández-Cadenas, cap del grup de Farmacogenòmica i Genètica Neurovascular de l’IR Sant Pau i un dels investigadors que ha participat en el desenvolupament d’aquesta classificació, explica que aquest avenç representa un canvi fonamental en la gestió d’aquestes malalties. “Fins ara se sabia que el CADASIL progressava amb el temps, però els metges no disposaven d’eines per classificar-ne l’avanç de manera sistemàtica. La nova escala, però, proporciona un marc que permet als metges ubicar els pacients en un estadi específic, cosa que ajuda no només a oferir-los una visió més clara del seu pronòstic, sinó també a reduir la incertesa que caracteritza moltes malalties minoritàries com aquesta”.
L’escala ha estat dissenyada per integrar dades provinents de ressonàncies magnètiques i avaluacions funcionals, eines que ja formen part de la pràctica mèdica rutinària. Això, segons la Dra. Elena Muiño, investigadora del grup que dirigeix el Dr. Fernández-Cadenas i una altra de les participants en el desenvolupament de la classificació, significa que la seva implementació no requerirà inversions addicionals ni tecnologies complexes, un aspecte clau per a la seva adopció en contextos mèdics diversos, incloent-hi aquells amb recursos limitats.
Un dels principals avantatges d’aquesta eina és que permet no només entendre millor la progressió de la malaltia, sinó també millorar la manera com es dissenyen i s’avaluen els tractaments experimentals. “En classificar els pacients segons l’estadi de la malaltia, els assajos clínics podran identificar amb més precisió quines teràpies són efectives per a cada etapa”, explica la Dra. Muiño.
L’impacte d’aquesta escala no es limita al CADASIL. Tot i que aquest estudi es va centrar en pacients amb variants genètiques associades al gen NOTCH3, el model podria ser aplicable a altres formes de malalties de petit vas cerebral, incloent-hi la forma esporàdica, com pot ser la deguda a la hipertensió. La Dra. Muiño subratlla que “el CADASIL és considerat el model genètic per excel·lència de la malaltia de petit vas cerebral. Per tant, sembla lògic pensar que aquest sistema de classificació serà extrapolable a altres causes de malaltia de petit vas cerebral, facilitant-ne l’estudi, que també manquen d’un tractament específic”.
Per al desenvolupament de l’escala es va utilitzar inicialment una cohort de 195 pacients amb CADASIL i posteriorment es va validar en una mostra de més de 1.700 persones de diverses regions del món, cosa que confirma la seva aplicabilitat internacional. A més, un seguiment longitudinal de fins a 18 anys va permetre observar com la malaltia progressa en la majoria dels pacients, especialment a llarg termini. Aquest coneixement no només ajuda a establir expectatives més clares per als pacients i les seves famílies, sinó que també ofereix una base sòlida per al disseny d’intervencions terapèutiques més específiques.
Malgrat aquests avenços, la Dra. Muiño reconeix que el tractament del CADASIL continua sent un desafiament. “Actualment, no existeixen teràpies específiques per a aquesta malaltia, més enllà de les mesures generals per gestionar els factors de risc cardiovascular. Tanmateix, la implementació d’aquesta escala representa un pas essencial cap al desenvolupament de tractaments dirigits”.
La publicació d’aquest estudi en una revista d’alt impacte com JAMA Neurology reforça la seva rellevància científica i clínica, destacant la importància d’un enfocament multidisciplinari i internacional per abordar malalties complexes com aquesta. “Aquest és un pas endavant crucial per il·luminar un àmbit que, fins ara, estava ple d’incertesa”, conclou Muiño. “No només estem donant als pacients una millor comprensió del que afronten, sinó que també estem creant una base per a futurs tractaments que podrien canviar les seves vides”.
El CADASIL (Arteriopatia Cerebral Autosòmica Dominant amb Infarts Subcorticals i Leucoencefalopatia) és una malaltia genètica que afecta els petits vasos sanguinis del cervell, ocasionant una alteració en la distribució del flux sanguini a diverses regions cerebrals. Aquesta condició és causada per variants genètiques en el gen NOTCH3, localitzat en el cromosoma 19, l’alteració del qual provoca una agregació de la proteïna Notch3 així com d’altres proteïnes, que finalment donen lloc a un dany a la paret del vas sanguini.
El dany progressiu en aquests petits vasos porta a manifestacions clíniques que inclouen ictus recurrents, migranyes, trastorns de l’estat d’ànim i, en etapes avançades, demència vascular. La majoria dels casos solen manifestar-se entre els 45 i 60 anys, tot i que s’han descrit formes més precoces i més tardanes depenent de la localització de la variant genètica i de factors individuals, com el sexe i els factors de risc cardiovascular.
Tot i que el CADASIL ha estat històricament considerat una malaltia rara, els últims estudis suggereixen que la seva prevalença podria ser molt més gran del que s’havia estimat. Es calcula que fins a 1 de cada 300 persones porta alguna variant genètica considerada patogènica en el gen NOTCH3. De fet, moltes persones, segons la localització de la variant genètica, podrien no desenvolupar símptomes greus o manifestar formes atenuades de la malaltia. Aquesta observació ha generat un creixent interès en la recerca, ja que podria explicar una proporció rellevant de malalties vasculars cerebrals no diagnosticades, especialment en adults grans.
Gravesteijn G, Rutten JW, Cerfontaine MN, Hack RJ, Liao Y-C, Jolly AA, et al. Disease severity staging system for NOTCH3-associated small vessel disease, including CADASIL. JAMA Neurol [Internet]. 2024; Disponible en: http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2024.4487
