Dos estudis recents, liderats per investigadors de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau) i realitzats en col·laboració amb hospitals de tot Espanya, han identificat importants loci genètics o regions de l’ADN relacionats amb l’ictus lacunar i l’hemorràgia intracerebral espontània. Aquests descobriments obren noves possibilitats per al desenvolupament de teràpies personalitzades i subratllen la importància de la genètica en l’estratificació del risc d’aquestes greus malalties cerebrovasculars.
El primer estudi, publicat a la revista Stroke i liderat per la Dra. Jara Cárcel Márquez i el Dr. Israel Fernández-Cadenas, del Grup de Farmacogenòmica i Genètica Neurovascular de l’IR Sant Pau, es va centrar en l’ictus lacunar, un subtipus d’ictus isquèmic causat per l’oclusió de petits vasos cerebrals. Aquest treball, que és la primera anàlisi genòmica completa realitzada en la població espanyola, va revelar la importància del gen CTNND2 en el risc d’ictus lacunar, especialment en homes.
Els investigadors van analitzar dades de 9.081 persones, incloent-hi 3.493 casos d’ictus isquèmic i 5.588 controls sans, i van validar els resultats amb consorcis internacionals com MEGASTROKE, GIGASTROKE i el Biobanc del Regne Unit.
Un dels descobriments més destacats va ser la identificació del locus 5p15.2, amb la variant rs59970332-T com la principal associada a l’ictus lacunar. El gen CTNND2, que es troba a prop d’aquest locus, podria tenir un paper clau en la salut vascular i en la formació de nous vasos sanguinis. A més, es van trobar associacions amb altres gens relacionats amb l’ictus, com F2 i FGG.
Aquest estudi genètic en població espanyola ha permès confirmar variants genètiques de risc en 12 gens coneguts, associats amb l’ictus en altres poblacions internacionals, la qual cosa és vital per a l’aplicació de la medicina de precisió a la població espanyola.
La Dra. Jara Cárcel destaca que aquestes troballes “ens poden ajudar a identificar les persones amb un risc més elevat de patir un ictus, per poder implementar mesures concretes de prevenció en el futur”. Segons els investigadors, aquest estudi representa un avanç significatiu en la comprensió de la base genètica de l’ictus isquèmic, i posa en relleu la necessitat de considerar les diferències de sexe en la recerca genètica.
El segon estudi, publicat a la revista Neurology, també del mateix grup de l’IR Sant Pau i liderat per la Dra. Elena Muiño i el Dr. Israel Fernández-Cadenas, va investigar l’hemorràgia intracerebral espontània, una afecció greu que afecta 30 de cada 100.000 persones a l’any a escala mundial. Mitjançant un nou enfocament, es van descobrir variants genètiques associades amb aquesta malaltia que anteriorment havien passat desapercebudes en estudis tradicionals.
La clau de la innovació va ser la combinació d’una metaanàlisi que integrava dades genètiques de diverses malalties associades a l’hemorràgia intracerebral com malalties de tipus vascular, en lloc de limitar-se a variants genètiques associades a l’hemorràgia cerebral. Això va permetre augmentar el poder estadístic per detectar quatre loci genètics associats amb l’hemorràgia intracerebral, que fins ara havien no s’havien identificat.
Fins avui, els estudis de GWAS només havien identificat dos loci principals associats amb l’ICH: APOE per a l’hemorràgia lobar i el locus 1q22 per a l’hemorràgia no lobar. No obstant això, mitjançant l’anàlisi de 1.543 pacients amb hemorràgia intracerebral combinada amb 5 fenotipus relacionats amb aquesta malaltia i una cohort de replicació de 399.717 persones del Biobanc del Regne Unit, l’equip de recerca ha identificat diversos nous loci genètics, incloent-hi OBFC1 (10q24.33), NECTIN2 i APOC1 (19q13.32), y el gen SH3PXD2A, que ara s’associen amb el risc d’ICH. També s’ha pogut replicar per primera vegada los loci ICA1L (2q33.2) i COL4A2 (13q34), que havien estat descrits anteriorment.
“Aquest enfocament va conduir a la identificació de diversos nous loci genètics, incloent-hi els associats a processos biològics com el dipòsit de proteïna ‘amiloide o el metabolisme lipídic, que podrien ser dianes terapèutiques prometedores per reduir el risc d’hemorràgia intracerebral en persones amb predisposició genètica”, explica la Dra. Muiño.
L’estudi va utilitzar eines bioinformàtiques com el TWAS (Trascriptome Wide Association Studies) i PWAS (Protein Wide Association Stusies), que van permetre comprendre millor la biologia subjacent de la malaltia en estudiar la relació entre variants genètiques i l’expressió de proteïnes o transcrits.
“Tot això és un avenç significatiu per comprendre la base genètica de l’hemorràgia intracerebral”, assenyala la Dra. Muiño. “La identificació d’aquests loci no només proporciona informació crítica sobre els mecanismes biològics subjacents, sinó que també pot assenyalar nous objectius terapèutics que ajudin a reduir el risc d’hemorràgia intracerebral en el futur, i a la presa de decisions en pacients complexos”.
L’estudi proporciona una base per a futurs treballs, incloent-hi l’ús de tècniques com la randomització mendeliana per explorar si les proteïnes associades als loci descoberts a més d’estar associades a l’hemorràgia, són causa d’aquesta.
L’estudi sobre l’ictus lacunar ha estat finançat per l’Institut de Salut Carlos III, l’ERA-NET NEURON, la Xarxa de Recerca Cooperativa Orientada a Resultats en Salut – Malalties Vasculars Cerebrals, el Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa en Malalties Neurodegeneratives (CIBERNED), així com per fons de la Unió Europea Next Generation, el programa CERCA de la Generalitat de Catalunaya, la Marató de 3cat i els National Institutes of Health (NIH).
L’estudi sobre l’hemorràgia intracerebral ha estat finançat per l’Institut de Salut Carlos III, el Projecte Generació, el Projecte Mestre, la xarxa INVICTUS+, així com per fons de la Unió Europea Next Generation. Els treballs han estat possibles gràcies a la col·laboració de múltiples hospitals d’Espanya i consorcis internacionals.
Cárcel-Márquez, J. et al. (2024) “Sex-stratified genome-wide association study in the Spanish population identifies a novel locus for lacunar stroke”, Stroke; a journal of cerebral circulation, 55(10), pp. 2462–2471. Disponible en: https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.124.047833
Muiño, E. et al. (2024) “Identification of genetic loci associated with intracerebral hemorrhage using a multitrait analysis approach”, Neurology, 103(8), p. e209666. Disponible en: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000209666
