Un estudi internacional en què han participat investigadors del Grup de Neurobiologia de les Demències i la Unitat de Memòria de l’Institut de Recerca de l’Hospital Santa Creu i Sant Pau – IIB Sant Pau, dirigit per Alberto Lleó, ha descobert dos nous gens que s’associen a un risc significativament més alt de desenvolupar la malaltia d’Alzheimer.
L’estudi, que s’acaba de publicar a la prestigiosa revista Nature Genetics, analitza dades de més de 32.000 genomes complets de pacients amb malaltia d’Alzheimer i controls sans, cosa que representa l’estudi més gran d’aquest tipus que s’ha realitzat fins ara en aquesta patologia i que s’ha pogut concretar gràcies a un esforç de col·laboració d’un grup internacional liderat des de l’Amsterdam University Medical Centers, als Països Baixos; l’Institut Pasteur de Lille i la Universitat de Rouen Normandie, tots dos a França, amb la participació de l’IIB Sant Pau com a únic centre d’Espanya.
Els resultats d’aquest treball permeten concloure que variants genètiques rares en cinc gens: SORL1, ABCA7, TREM2, ATP8B4 i ABCA1 s’associen a un risc més gran de desenvolupar la malaltia d’Alzheimer. “Si bé això ja se sabia per als primers tres gens, la troballa que les alteracions genètiques perjudicials a ATP8B4 i ABCA1 poden conduir a la malaltia d’Alzheimer no s’havia observat prèviament”, assenyala Oriol Dols-Icardo, un dels autors del estudi a l’IIB Sant Pau.
A més, els investigadors van trobar que les mutacions perjudicials en un sisè gen, ADAM10, molt probablement també conduiran a un risc més gran de malaltia d’Alzheimer. Tot i això, els autors van observar molt pocs individus amb mutacions en aquest gen, per la qual cosa aquesta associació haurà de confirmar-se mitjançant la comparació d’una població encara més gran de genomes de pacients amb malaltia d’Alzheimer i controls sans per poder classificar ADAM10 com un “ gen d’Alzheimer”, segons explica Dols-Icardo.
Tots els gens identificats en aquest estudi estan involucrats en el manteniment de la salut adequada del cervell, i el deteriorament de qualsevol d’ells és indicatiu de processos patològics associats a la malaltia d’Alzheimer.
Els “gens d’Alzheimer” descoberts prèviament, que són SORL1, ABCA7 i TREM2, estan involucrats en el processament de la proteïna β-amiloide per part de les neurones o al sistema immunitari del cervell. Els gens recentment descoberts van en aquesta mateixa direcció. El gen ABCA1 manté nivells saludables de colesterol i fosfolípids a les cèl·lules cerebrals i s’associa amb nivells més baixos de proteïna amiloide agregada, l’acumulació dels quals en plaques és ben sabut que constitueix un segell distintiu de la malaltia d’Alzheimer.
Igual que ABCA1, el gen ATB8B4 (acabat de descobrir) està involucrat en el transport de fosfolípids, principalment en les cèl·lules immunitàries del cervell. Per la seva banda, el gen ADAM10 té un paper principal en el processament de la proteïna precursora de β-amiloide, però de manera que evita la formació d’aquesta proteïna. Segons explica l’investigador de l’IIB Sant Pau, aquests gens identificats, junts, representen els mecanismes moleculars que es veuen més afectats en els pacients d’Alzheimer, cosa que ajuda a millorar el coneixement de les bases biològiques de la malaltia i posa sobre la taula la possibilitat d’investigar aquests gens com a dianes terapèutiques potencials.
S’estima que entre el 60 i el 80% del risc de la malaltia d’Alzheimer es pot explicar per factors genètics. En el cas de la malaltia inicial (abans dels 65 anys) aquesta xifra s’eleva a més del 90 %. Per tant, el genoma únic es postula com a eina que podria ajudar a estratificar millor el risc d’aquesta malaltia en el futur.
Article de referència
Holstege, H., Hulsman, M., Charbonnier, C. et al. Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer’s disease. Nat Genet (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-022-01208-7 DOI: 10.1038/s41588-022-01208-7
