Un equip muldisciplinar d’investigadors de la University of Calgary, de l’Institut de Recerca de Sant Pau (IIB Sant Pau) i de l’Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona (IIBB-CSIC), i de la Universitat Politècnica de Catalunya · BarcelonaTech (UPC) ha identificat un dels mecanismes moleculars responsables dels alternans cardíacs, una alteració del ritme del cor que facilita la inducció de la fibril·lació ventricular, un tipus d’arrítmia potencialment letal. Aquest descobriment, que es publica avui, 19 de febrer, a la revista Circulation Research (AHA Journals), obre la porta al desenvolupament de nous tractaments farmacològics.
Les malalties cardiovasculars són una de les principals causes de mortalitat a nivell mundial, sent responsables d’uns 18 milions de morts cada any. A Espanya, i Catalunya, representen gairebé un terç de les morts. Unes malalties que també causen una important disminució de la qualitat de vida. Ara, un equip internacional d’investigadors, liderat pel professor SR Wayne Chen de la University of Calgary (Canadà), i format pel grup de ritme cardíac i contracció de l’Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona (IIBB-CSIC) i de l’Institut de Recerca de Sant Pau (IIB Sant Pau), junt amb els grups de recerca en Biologia Computacional i Sistemes Complexos (BIOCOM-*SC) i d’Anàlisis i Control del Ritme Cardíac (ANCORA) de la UPC, han identificat un dels mecanismes moleculars responsable dels alternans cardíacs, una alteració del ritme cardíac que facilita la inducció de la fibril·lació ventricular, una arrítmia potencialment letal.
Els alternans cardíacs es coneixen des de finals del segle XIX, quan es va descriure una alteració en el pols (d’aquí el nom pulsus alternans) que alterna un batec fort amb un feble. Gairebé un segle més tard es va relacionar aquesta alteració amb la propensió a patir episodis de fibril·lació ventricular, en els quals les cèl·lules del cor, de manera sobtada, deixen de bategar de forma sincronitzada, en molts casos amb resultats fatals en pocs minuts. Des de llavors es treballa per conèixer els mecanismes moleculars responsables d’aquesta arrítmia, la qual cosa obriria les portes al desenvolupament de possibles tractaments farmacològics.
Models computacionals per a estudiar els alternans
El grup BIOCOM-*SC de la UPC porta ja temps utilitzant models computacionals per estudiar l’origen dels alternans cardíacs. Gràcies a diferents col·laboracions multidisciplinàries, ha aconseguit desenvolupar tècniques computacionals que permeten estudiar diferents escenaris fisiològics que expliquen el seu origen. Com indica Blas Echebarría, investigador principal de la part computacional de l’estudi, “és sabut que, en gran part dels casos, els alternans es deuen a irregularitats en la regulació del calci dissolt dins de la cèl·lula. Models matemàtics predeien que els alternans podien aparèixer a causa d’alteracions en la proteïna que regula l’alliberament de calci en la cèl·lula, el receptor de rianodina (RyR).”
Però el mecanisme molecular responsable d’aquesta alteració ha estat objecte de debat durant l’última dècada on s’han proposat diferents orígens per al mal funcionament del RyR. Com afirma l’investigador Leif Hove Madsen, investigador de l’Institut de Recerca de Sant Pau (IIB Sant Pau) i del I’IBB-CSIC, “el receptor de rianodina és una proteïna que es troba en les membranes interiors de la cèl·lula on es guarden grans quantitats de calci. El RyR es comporta com una porta que en obrir-se allibera el calci guardat, activant la contracció del cor. No obstant això, si els dipòsits de calci se sobrecarreguen, l’obertura de la porta es descontrola donant lloc a irregularitats en el calci alliberat i arrítmies cardíaques. Aquest estudi ha aconseguit identificar el mecanisme molecular clau en la regulació de l’obertura d’aquesta porta”.
Així, el professor SR Wayne Chen de la University of Calgary, i un dels majors experts en el receptor de rianodina, va proposar que aquesta alteració en la funció del receptor podria deure’s a la seva unió a una altra proteïna (la calmodulina o CaM), que regula la seva funció. Per a confirmar-ho, el professor Chen va dissenyar un experiment, amb l’ajuda de l’investigador Hove-Madsen: va canviar la funció de la CaM introduint en ratolins adenovirus modificats per a produir, bé la proteïna en el seu estat normal, bé mutacions de la proteïna que feien augmentar o disminuir la seva funció, observant si això disminuïa o augmentava la propensió a desenvolupar alternans.
L’anàlisi d’aquestes dades, utilitzant tècniques estadístiques, s’ha dut a terme pel grup ANCORA de la UPC, liderat per l’investigador Raúl Benítez, qui explica: “El resultat de l’anàlisi d’aquests experiments és clar: una disminució de l’expressió de la CaM es correlacionava amb una disminució en la propensió a desenvolupar alternans”.
No obstant això, experimentalment no es pot observar què és el que succeeix amb el RyR, per la qual cosa sempre existeix la possibilitat que la CaM estigui afectant un altre mecanisme regulador, i que hi hagi una explicació alternativa per a aquest efecte. Per a confirmar si és l’efecte de la CaM en el RyR el responsable d’aquest canvi, els investigadors del grup BIOCOM-*SC han utilitzat un model computacional que descriu detalladament la interacció entre la CaM i el RyR i el seu efecte en la dinàmica cardíaca. Els resultats del model matemàtic concorden perfectament amb l’observat experimentalment. Com coincideixen Blas Echebarría i Leif Hove-Madsen, “l’acord del model matemàtic amb els experiments és tan bo que podem estar bastant segurs que aquest és realment el mecanisme”.
Els investigadors no descarten que puguin existir altres factors que afectin l’aparició de alternans. Però l’existència d’un mecanisme molecular clar que dona lloc a l’aparició de alternans cardíacs pot donar lloc al desenvolupament de tractaments farmacològics per a aquesta arrítmia. En aquest sentit, els treballs interdisciplinaris són molt importants igual que la capacitat de dur a terme recerca bàsica.
Aquest descobriment sobre disfuncions en el ventricle sorgeix de la recerca sobre la fibril·lació auricular i el desenvolupament de models per a l’aurícula, finançats pel Ministeri de Ciència i Innovació, de la Generalitat de Catalunya i de la Fundació Marató TV3.
Article de referència:
