Un nou estudi multicèntric revela per què l’estructura de la proteïna ApoB100, present a la LDL juntament amb l’anomenat “colesterol dolent”, exerceix un paper crucial en la propensió de la LDL a acumular-se a les parets arterials de pacients amb hipercolesterolèmia familiar, afavorint així la formació de placa ateroescleròtica.
El treball està coliderat per la investigadora de l’Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona del CSIC (IIBB-CSIC) i del CIBERCV, Vicenta Llorente Cortes, i la investigadora de la Universitat Tolosa Paul Sabatier, Valerie Samouillan.
La hipercolesterolèmia familiar és una alteració genètica força comuna. Afecta una de cada 200 o 300 persones, aproximadament. Les persones afectades tenen des del seu naixement uns elevats nivells de colesterol de baixa densitat (LDL) i, en conseqüència, també tenen un risc més alt de patir malalties cardiovasculars i majors taxes de mort prematura per aquesta causa.
¿Per què s’agregen més entre elles les partícules de LDL en aquesta malaltia congènita? Hi ha diferències bioquímiques i físiques que ho expliquin? Això és el que han intentat aclarir en aquest estudi, publicat a la revista Journal of Lipid Research.
El treball ha tingut la participació de 10 centres de recerca d’Espanya i França. Entre ells, i a més de l’IIBB-CSIC i el CIBER, l’Institut de Ciència de Materials de Barcelona (ICMAB-CSIC), l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau), la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), l’Institut CIRIMAT (Toulouse, France) i l’Hospital Miquel Servet de Saragossa.
Les partícules de LDL en els pacients amb hipercolesterolèmia familiar mostren una tendència més gran a agregar-se i formar plaques. Això és degut, explica Vicenta Llorente Cortes, “al fet que la proteïna ApoB100 a les LDL presenta una conformació estructural particular, amb un alt percentatge d’hèlixs alfa rígides [unes estructures secundàries], en comparació amb les LDL de pacients sans”.
A partir de mostres de 35 pacients amb hipercolesterolèmia familiar i 29 persones sanes com a grup de control, els investigadors han demostrat que, en els pacients amb hipercolesterolèmia familiar, la proteïna present a les LDL té una mida menor a causa del seu alt contingut en colesterol esterificat i una menor flexibilitat estructural en comparació de les LDL de les persones sanes. Com a resultat, aquestes LDL presenten una menor capacitat per recuperar la seva estructura a l’íntima arterial, cosa que afavoreix la seva acumulació a la paret interna de les artèries.
El treball ha mesurat, entre altres coses, la facilitat amb què s’aglutinen les partícules de LDL mitjançant tècniques de dispersió dinàmica de la llum; així com la mida, la composició i l’estructura de les partícules de LDL per microscòpia electrònica.
Tal com explica Llorente, un dels resultats amb més impacte és haver trobat la diferència en el percentatge d’estructures secundàries flexibles a l’ApoB100 dels pacients amb HF, que no hagués estat possible sense la col·laboració del grup de biofísica liderat per la Dra. Samouillan (Universitat de Tolouse). Aquest grup ha aplicat la tècnica d’espectroscòpia infraroja FTIR per determinar l’estructura de la proteïna i, en particular, quantificar el contingut d’hèlixs alfa estables i d’hèlixs alfa flexibles a les LDL dels grups de control i de pacients.
Els resultats suggereixen que desenvolupar estratègies que preservin estructuralment l’ApoB100, i en particular el percentatge d’hèlixs alfa flexibles a la LDL podria ser una nova manera de reduir el risc de cardiopatia en els pacients.
Aquesta troballa aporta una nova perspectiva per entendre com les alteracions a l’estructura d’ApoB100 poden influir directament en el risc de desenvolupar malalties cardiovasculars. A més, obre possibilitats per dissenyar teràpies específiques orientades a modular el contingut d’hèlixs alfa flexibles a les LDL, contribuint a la prevenció de l’ateroesclerosi.
“Al nostre grup de recerca”, afegeix Vicenta Llorente, “estem comparant si els inhibidors de PCSK9 [un tipus de fàrmac] poden ajudar a preservar el percentatge d’hèlixs alfa flexibles i si aquests efectes són comparables amb els obtinguts mitjançant eines peptídiques innovadores desenvolupades al nostre grup específicament amb aquest propòsit. Amb aquestes noves eines peptídiques busquem preservar la flexibilitat estructural de la proteïna ApoB100 a les LDL de pacients amb hipercolesterolèmia familiar”.
Maria Teresa La Chica Lhoëst, Andrea Martínez, Eduardo Garcia, Jany Dandurand, Anna Polishchuk, Aleyda Benitez-Amaro, Ana Cenarro, Fernando Civeira, Amable Bernabé, David Vilades, Joan Carles Escolà-Gil, Valerie Samouillan, Vicenta Llorente-Cortes. ApoB100 remodeling and stiffened cholesteryl ester core raise LDL aggregation in familial hypercholesterolemia patients. Journal of Lipid Research. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39557294/
