Investigadors del grup de Malalties Inflamatòries de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau) han participat en un estudi multicèntric que ha permès identificar una nova immunodeficiència primària o error innat de la immunitat. Les immunodeficiències primàries són un grup de més de 500 malalties genètiques que causen defectes quantitatius o funcionals de diferents components del sistema immunitari, incrementant la susceptibilitat a infeccions, autoimmunitat i càncer. En concret, aquesta nova malaltia causa una deficiència de cèl·lules B i altera l’arquitectura del sistema immunitari, afectant tant la immunitat cel·lular com la humoral.
Aquesta setmana, entre el 22 i el 29 d’abril es commemora la Setmana Mundial de les Immunodeficiències Primàries, una oportunitat per crear consciència sobre aquest grup de malalties poc comunes que afecten més d’1 milió de persones a tot el món.
A l’estudi han participat experts de diversos centres de recerca d’Espanya com l’Institut de Recerca en Salut IdiPAZ, de l’Hospital Universitari La Paz, i membres del Grup Interdepartamental d’Immunodeficiències de Madrid, i el Centre de Recerca Biomèdica a la Xarxa de Malalties Rares (CIBERER), així com un grup dels Estats Units.
L’estudi detalla el cas d’una pacient amb una immunodeficiència primària d’origen genètic desconegut. A través de la seqüenciació completa de l’exoma, els investigadors van identificar una mutació homocigota al gen EZR, que codifica la proteïna coneguda com a ezrina. Aquesta mutació, anomenada A129T, implica la substitució de l’aminoàcid treonina per alanina a la posició 129.
L’ezrina i el seu impacte al sistema immunitari
L’ezrina és una proteïna associada a l’actina F i que es troba formant part del complex ERM al costat de la radixina i la moesina. Aquest complex actua com a enllaç entre la membrana plasmàtica i el citoesquelet, exercint un paper crucial per a una resposta immune eficient, però amb un paper transcendent en molts altres tipus cel·lulars i teixits. La mutació A129T descoberta a la pacient impedeix la fosforilació basal d’ezrina i disminueix la senyalització intracel·lular de calci, causant una alteració de la seva funció. Per això, la presència d’aquesta mutació té impacte a múltiples agents del sistema immunitari, i compromet la seva capacitat per defensar el cos contra infeccions i malalties.
El Dr. Oscar de la Calle, del grup de Malalties Inflamatòries de l’IR Sant Pau i investigador principal de l’estudi, assenyala que “els nostres resultats indiquen que la deficiència autosòmica recessiva de l’ezrina en humans és una nova causa genètica reconeguda de deficiència de limfòcits que afecta tant la immunitat cel·lular com la humoral. Aquests nous descobriments brinden noves perspectives per comprendre i abordar les deficiències immunològiques, però que també il·lustra les dificultats en la resposta vacunal en pacients oncològics després de tractaments immunomoduladors i després del trasplantament de progenitors hematopoètics”.
Aquest expert posa en relleu la importància d’estudiar els pacients amb immunodeficiència per poder comprendre millor tant aquestes malalties minoritàries com les situacions molt més freqüents d’immunofragilitat. A més, explica que durant la pandèmia de COVID-19 es va posar de manifest la fragilitat de certes poblacions, com ara els ancians, les dones embarassades i els pacients crònics, en particular els oncològics. Persones que tenen en comú la presència d’un sistema immunitari més vulnerable.
“Les immunodeficiències primàries són malalties molt ben establertes, amb uns criteris diagnòstics molt clars. La majoria tenen una causa genètica coneguda. De fet, actualment estan descrites mutacions en més de 500 gens, amb la particularitat que moltes són de les poques malalties genètiques curables actualment. Per fer-nos una idea de la dimensió són responsables d’una de cada 13 o 14 malalties hepàtiques. Però sabem que a partir dels 50 o 60 anys hi ha un procés que s’anomena immunosenescència, que és la disminució de la resposta immune que passa durant l’envelliment. La investigació de les mutacions que causen immunodeficiència primària ens ajuda a millorar el diagnòstic i el tractament dels pacients fràgils i també a entendre millor els mecanismes que hi ha darrere del procés fisiològic de senescència”, explica el Dr. de la Calle.
Article de referència
Blanca García-Solís, Ana Van Den Rym, Laura Martínez-Martínez, Teresa Franco, Jareb J. Pérez-Caraballo, Janet Markle, Carolina Cubillos-Zapata, Ana V. Marín, María J. Recio, José R. Regueiro, Alfonso Navarro-Zapata, Carmen Mestre-Durán, Cristina Ferreras, Carla Martín Cotázar, Rocío Mena, Carlos de la Calle-Fabregat, Alberto López-Lera, Miguel Fernández Arquero, Antonio Pérez-Martínez, Eduardo López-Collazo, Silvia Sánchez-Ramón, Jean-Laurent Casanova, Rubén Martínez-Barricarte, Oscar de la Calle-Martín, Rebeca Pérez de Diego. Inherited human ezrin deficiency impairs adaptive immunity, Journal of Allergy and Clinical Immunology, Volume 152, Issue 4, 2023, Pages 997-1009.e11, ISSN 0091-6749, https://doi.org/10.1016/j.jaci.2023.05.022.
