Un equip d’investigadors de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau) ha publicat a la revista Journal of Neuroinflammation un estudi que, per primera vegada, analitza en profunditat el paper del sistema immunitari perifèric en l’esclerosi lateral amiotròfica (ELA) a escala de cèl·lula única. Les seves troballes apunten que les cèl·lules del sistema immunitari, especialment dues subpoblacions de cèl·lules Natural Killer (NK), podrien jugar un paper clau en el desenvolupament i la progressió d’aquesta malaltia neurodegenerativa.
L’ELA és una patologia que provoca la degeneració progressiva de les neurones motores, desembocant en una pèrdua de la capacitat muscular i, finalment, afectant funcions vitals com ara la respiració. Avui dia, continua sense existir un tractament curatiu ni una teràpia prou eficaç que n’aturi l’avanç, i s’estima que la supervivència mitjana després del diagnòstic se situa entre 3 i 5 anys.
Tot i que en malalties com l’Alzheimer ja s’havia demostrat el paper del sistema immunitari en el seu desenvolupament, en el cas de l’ELA no existia fins ara un estudi tan detallat que en confirmés aquest protagonisme. “Fins ara s’intuïa que podia haver-hi un component immunitari relacionat amb la malaltia, però no s’havia demostrat en profunditat a escala cel·lular”, explica el Dr. Oriol Dols, investigador del grup de Neurobiologia de les Demències i la Unitat de Memòria a l’IR Sant Pau, qui va coordinar l’estudi.
Per abordar aquest repte, es van reclutar 14 pacients amb ELA de tipus esporàdic —és a dir, sense mutacions genètiques conegudes que en justifiquessin l’aparició (aproximadament el 90% dels casos d’aquesta patologia)— i es va comparar el seu perfil immunitari amb el de 14 persones sanes que van servir com a grup de control.
Mitjançant tècniques de single-cell RNA sequencing —una tècnica que permet analitzar, de forma individual, l’expressió dels gens en cada cèl·lula— els científics van poder analitzar més de 100.000 cèl·lules immunitàries de sang perifèrica de manera individual, fet que va permetre detectar alteracions cel·lulars i genètiques molt específiques en cada subpoblació de limfòcits, monòcits i, de manera destacada, en les cèl·lules NK.
Les cèl·lules NK es coneixen principalment per la seva activitat en la defensa contra infeccions víriques o contra cèl·lules tumorals. Tanmateix, en aquest estudi s’ha observat un augment anòmal en certes subpoblacions concretes de NK en els pacients amb ELA, que, a més, presentaven un estat d’hiperactivació.
“La troballa principal és que no només estan augmentades les cèl·lules NK en conjunt, sinó que hi ha dues subpoblacions molt específiques amb implicacions diferents”, detalla el Dr. Dols. Una d’aquestes subpoblacions sembla exercir un efecte modulador sobre altres cèl·lules immunitàries, com els limfòcits T CD8 o CD4; i l’altra es relaciona estretament amb processos de neurodegeneració, observant-se un vincle amb nivells de neurofilaments, un marcador de dany neuronal. “Això suggereix que aquestes cèl·lules NK, presumiblement, poden influir de manera directa en la lesió de les motoneurones”, afegeix l’especialista.
A més de les NK, la investigació revela alteracions en subpoblacions de monòcits i de limfòcits T CD8 amb capacitat incrementada per presentar antígens. Tot plegat apunta a un desequilibri global del sistema immunitari que podria contribuir a l’entorn neuroinflamatori i accelerar la mort de les neurones motores.
“Saber que el sistema immune perifèric intervé en l’ELA obre noves línies d’investigació: des de la recerca de biomarcadors sanguinis que facilitin un diagnòstic més precoç, fins a possibles teràpies dirigides a aquestes subpoblacions concretes”, comenta Esther Álvarez-Sánchez, també investigadora del grup de Neurobiologia de les Demències i la Unitat de Memòria a l’IR Sant Pau, i que va ser la primera autora de l’article.
En l’actualitat, no existeix cap fàrmac aprovat que moduli específicament les cèl·lules NK o els limfòcits T en el context de l’ELA, de manera que aquestes dades representen un primer pas cap al desenvolupament de tractaments més específics i combinats.
L’estudi s’ha dut a terme amb la cohort més gran analitzada fins ara mitjançant single-cell RNA sequencing en ELA (14 pacients i 14 controls). Els resultats estadístics confirmen la robustesa de les diferències immunitàries detectades, i l’equip ja treballa en el seguiment longitudinal dels mateixos pacients un any després, per avaluar com evoluciona el perfil immunitari al llarg del temps.
Així mateix, s’estan dissenyant experiments in vitro que combinen neurones motores i cèl·lules NK de pacients, amb l’objectiu de desxifrar quins senyals concrets desencadenen la hiperactivació d’aquestes subpoblacions i com es relacionen amb la mort neuronal. “És fonamental comprendre el mecanisme que fa que es ‘descontroli’ una part del sistema immune i, sobretot, estudiar com modular-lo sense perjudicar les funcions beneficioses d’aquestes cèl·lules”, explica el Dr. Dols.
Tot i que les conclusions d’aquest treball no suposen un tractament immediat, la troballa de subpoblacions immunitàries clau en l’ELA representa un avenç esperançador. “De la mateixa manera que en càncer s’ha après a regular la resposta immune per combatre els tumors, en ELA ens dirigim cap a la idea de combinar teràpies que abordin tant la neurodegeneració com la resposta immunitària alterada”, conclou el Dr. Dols.
Álvarez-Sánchez E, Carbayo Á, Valle-Tamayo N, Muñoz L, Aumatell J, Torres S, Rubio-Guerra S, García-Castro J, Selma-González J, Alcolea D, Turon-Sans J, Lleó A, Illán-Gala I, Fortea J, Rojas-García R, Dols-Icardo O. Single-cell RNA sequencing highlights the role of distinct natural killer subsets in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. J Neuroinflammation 2025;22:15. https://doi.org/10.1186/s12974-025-03347-0.
